Применение воды для инъекций (WFI)

Вода для инъекций (WFI) - это высокоочищенная и стерильная форма воды, используемая при производстве инъекционных препаратов и в различных медицинских целях. Являясь одним из наиболее важных компонентов фармацевтического производства, WFI должна соответствовать строгим фармакопейным стандартам, таким как стандарты Фармакопеи США (USP) и Европейской фармакопеи (EP). Эти стандарты обеспечивают отсутствие в воде микробного загрязнения, эндотоксинов и твердых частиц, гарантируя ее безопасность и совместимость с медицинскими препаратами.

Производство и использование ЖФИ жестко регламентируется в связи с их критической ролью в формулировании лекарственных препаратов, процессах очистки и стерилизации. ЖФИ используется для приготовления парентеральных растворов, разбавления активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) и очистки производственного оборудования для поддержания стерильности и предотвращения перекрестного загрязнения. Достижения в области технологий очистки воды, таких как обратный осмос, электродеионизация и ультрафильтрация, значительно расширили возможности эффективного производства ЖФИ при соблюдении высочайших стандартов качества.

Применение воды для инъекций (WFI)

1. Производство инъекционных препаратов: Служит растворителем для парентеральных препаратов, включая вакцины, биопрепараты и растворы для внутривенного введения.
2. Стерилизация и очистка: Используется для очистки и стерилизации производственного оборудования, обеспечивая соблюдение надлежащей производственной практики (GMP).
3. Фармацевтические составы: Выступает в качестве разбавителя при приготовлении активных фармацевтических ингредиентов (API).
4. Производство медицинских изделий: Обеспечивает стерильность при производстве важнейших медицинских изделий.

Преимущества воды для инъекций (WFI)

• Сверхчистота: Отвечает самым строгим требованиям к уровню микроорганизмов и эндотоксинов, обеспечивая безопасность инъекционных препаратов.
• Соответствие нормативным требованиям: Соблюдение международных фармакопейных стандартов, включая USP, EP и JP.
• Универсальность: Подходит для широкого спектра фармацевтических и медицинских применений, от разработки лекарственных препаратов до очистки оборудования.
• Операционная эффективность: Современные системы WFI предназначены для непрерывного производства, минимизируя время простоя и максимизируя производительность.
• Снижение риска: предотвращает загрязнение и обеспечивает безопасность продукции в критических производственных условиях.

Проблемы и решения в производстве ЖФИ

• Строгие требования к качеству: Передовые технологии очистки и системы мониторинга в режиме реального времени обеспечивают соответствие фармакопейным стандартам.
• Контроль микроорганизмов: Регулярная проверка системы и использование таких технологий, как ультрафильтрация и ультрафиолетовая дезинфекция, снижают микробные риски.
• Энергопотребление: Энергоэффективные системы, такие как передовые дистилляционные установки и мембраны обратного осмоса с низким энергопотреблением, снижают эксплуатационные расходы.
• Обслуживание системы: Плановая очистка и контроль предотвращают образование накипи, отложений и загрязнений, обеспечивая постоянную производительность.

Вопросы и ответы о воде для инъекций (WFI)

1. Какие стандарты являются ключевыми для WFI? WFI должны соответствовать фармакопейным стандартам, таким как USP, EP и JP, с акцентом на предельное содержание микроорганизмов, уровень эндотоксинов и чистоту.
2. Как производится ЖФУ? Обычно ЖФУ производится с помощью таких технологий, как обратный осмос, электродеионизация и дистилляция.
3. Могут ли системы WFI работать непрерывно? Да, современные системы WFI рассчитаны на непрерывное производство, обеспечивая надежное снабжение производственных процессов.
4. В чем разница между WFI и очищенной водой? WFI имеет более строгие требования к чистоте, включая ограничения по микробному загрязнению и эндотоксинам, что делает ее пригодной для инъекционных препаратов.
5. Как контролируется микробное загрязнение в системах WFI? Для предотвращения микробного загрязнения используются такие технологии, как ультрафильтрация, УФ-обеззараживание и тщательная проверка системы.

Вода для инъекций (WFI) и сопутствующие процессы

Определение и области применения

Вода для инъекций (Water for Injection, WFI) - это вода исключительно высокой чистоты, используемая для приготовления инъекционных препаратов. WFI - это качество воды, характеризующееся минимальным присутствием таких примесей, как микроорганизмы, органические вещества и ионы. В фармацевтическом производстве WFI чаще всего используется в качестве компонента или растворителя и имеет решающее значение для обеспечения безопасности парентеральных продуктов. Хотя в некоторых производственных процессах могут использоваться нестерилизованные ЖФИ, растворы, предназначенные для непосредственного введения пациенту, обычно готовятся с использованием либо стерилизованных впоследствии , либо предварительно стерилизованных ЖФИ.

WFI незаменимы в фармацевтике, биотехнологиях и медицине. В фармацевтической промышленности использование WFI является обязательным при приготовлении растворов для внутривенных инъекций. Например, при приготовлении сывороток, вакцин, растворов для внутривенных инфузий и других парентеральных продуктов законодательно предписано использовать WFI в качестве растворителя. В биотехнологии ЖФИ может использоваться при приготовлении сред для клеточных культур, в процессах разведения биологически активных веществ и на этапах очистки продуктов. В производстве медицинского оборудования WFI предпочтительно использовать для очистки имплантируемых медицинских устройств, растворов для гемодиализа и жидкостей для гемофильтрации. Кроме того, в больницах и клиниках ЖФИ обычно используется для восстановления порошков лекарств перед инъекциями или приготовления растворов для хирургического орошения. Широкое и обязательное использование ЖФИ подчеркивает, насколько важны стандарты чистоты воды для обеспечения безопасности пациентов.

Важность WFI подчеркивают и международные органы здравоохранения. Например, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила стерильную воду для инъекций в список основных лекарственных средств. Такое включение свидетельствует о том, что ЖФИ является критически важным ресурсом для системы здравоохранения. В заключение следует отметить, что WFI обеспечивает безопасное производство и применение в различных областях - от разработки фармацевтических рецептур и очистки поверхностей оборудования до ополаскивания медицинских приборов - за счет минимизации рисков загрязнения.

Методы производства

При производстве WFI используются передовые методы очистки под строжайшим контролем, позволяющие удалить из воды все примеси. Традиционно самым надежным методом считается дистилляция (или выпаривание). Исторически сложилось так, что фармакопеи признают только дистилляцию для производства WFI. И действительно, на протяжении почти столетия для производства ЖФИ использовались многоступенчатые дистилляционные аппараты. Процесс дистилляции эффективно удаляет ионы, микробы и пирогены путем кипячения воды с образованием пара и последующей его конденсации. Однако в последние годы развитие технологий мембранной фильтрации, таких как обратный осмос (RO), электродеионизация (EDI) и ультрафильтрация (UF), позволило получать воду качества WFI и этими методами. В 2017 году Европейская фармакопея одобрила альтернативные методы, позволяющие получать воду, эквивалентную по чистоте дистилляции, аналогично давно принятой практике Фармакопеи США (USP). Таким образом, при правильной разработке и валидации WFI может быть получена и с помощью мембранных систем очистки. Ниже описаны основные методы и этапы процесса, обычно используемые при производстве ЖФИ.

Производство методом дистилляции

Дистилляция основана на преобразовании сырой воды в чистый пар и последующей конденсации его до жидкого состояния. Дистилляционные системы, предназначенные для получения ЖФИ, обычно являются многоступенчатыми (многоэффектная дистилляция) или используют дистилляцию с компрессией паров. В многоступенчатых системах пар, образующийся в первой колонне, используется для нагрева второй колонны, и этот процесс повторяется через несколько колонн, что обеспечивает энергоэффективность. На каждой стадии пар повторно конденсируется для получения высокочистого дистиллята. Пример многоколонной системы дистилляции показан ниже:

Рисунок 1: Многоэффективная дистилляционная система. В колоннах из нержавеющей стали вода последовательно испаряется и конденсируется для получения WFI.

Типичные этапы производства ЖФИ методом дистилляции выглядят следующим образом:

Предварительная обработка

Перед тем как попасть в процесс дистилляции, исходная вода (например, городская) проходит предварительную фильтрацию и кондиционирование. На этом этапе вода очищается от частиц с помощью песчаных или картриджных фильтров, дехлорируется с помощью фильтров с активированным углем для удаления окислителей, таких как хлор, и, при необходимости, умягчается для снижения жесткости. Предварительная очистка очень важна для предотвращения образования накипи и чрезмерной нагрузки на дистилляционное оборудование.

Дистилляция (испарение)

Предварительно очищенная вода нагревается в испарительной секции дистилляционного аппарата. Образующийся пар оставляет все нелетучие примеси. При многоэффективной дистилляции пар направляется в последовательные колонны, где проходит несколько циклов испарения-конденсации. Специальные сепараторы в верхней части каждой колонны удаляют все увлеченные капли или остаточные частицы, обеспечивая получение "сухого" (не содержащего эндотоксинов) пара. Когда этот чистый пар повторно конденсируется в секции конденсатора, получается WFI. Если система относится к типу парокомпрессионных, полученный пар сжимается для повышения давления перед повторным использованием для конденсации, что позволяет экономить электроэнергию.

Хранение и распределение

Горячий дистиллят из перегонного аппарата обычно поступает непосредственно в резервуар для хранения ШФЛУ. Процесс дистилляции обычно производит ЖФИ при относительно высокой температуре (около 70-80°C); такая высокая температура помогает предотвратить микробное загрязнение. Конструкция резервуаров для хранения и распределительных линий такова, что температура поддерживается на уровне около 80°C. Непрерывная циркуляция воды обеспечивает однородное распределение температуры и предотвращает застой в мертвых зонах.

Преимущества и недостатки метода дистилляции

Преимущества и недостатки метода дистилляции можно свести к следующему

Преимущества дистилляционных систем

Надежная чистота: Поскольку дистилляция испаряет и повторно конденсирует воду, она эффективно отделяет ионы, микроорганизмы и эндотоксины. Этот процесс действует как естественный барьер, который предотвращает попадание пирогенных веществ в воду для приготовления продукта. Полученный дистиллят легко соответствует фармакопейным критериям чистоты.

Контроль микроорганизмов: Поскольку дистилляция происходит при высоких температурах, бактерии не могут выжить во время этого процесса. Кроме того, поддерживая температуру дистиллята, система может самодезинфицироваться, что сводит к минимуму образование биопленки, особенно в непрерывных горячих циклах WFI.

Соответствие нормативным требованиям: Дистилляция уже давно является предпочтительным методом для регулирующих органов во всем мире. Как USP (США), так и EP (Европа) имеют обширный опыт и рекомендации для WFI, полученных методом дистилляции, что способствует доверию при проведении инспекций.

Недостатки дистилляционных систем

Высокое энергопотребление и стоимость: кипячение воды и конденсация паров требуют значительных затрат энергии. Дистилляционные системы обычно потребляют большое количество пара или электроэнергии, что увеличивает эксплуатационные расходы. Традиционная многоэффективная дистилляция из-за непрерывных циклов нагрева и охлаждения может иметь значительно более низкую энергоэффективность по сравнению с мембранными системами. В некоторых случаях эксплуатационные расходы на дистилляцию могут быть на 90 % выше.

Высокие капитальные вложения и требования к инфраструктуре: Установка системы дистилляции включает в себя сложное оборудование, такое как колонны из нержавеющей стали, парогенераторы и конденсаторы, что требует больших первоначальных инвестиций. Связанные с этим требования к пространству, трубопроводам и изоляции также более жесткие по сравнению с системами на основе мембран.

Техническое обслуживание и эксплуатационные проблемы: Дистилляционные установки требуют регулярного обслуживания (например, очистки поверхностей теплообменников и удаления отложений накипи). Недостаточный контроль жесткости воды в процессе предварительной обработки может привести к образованию накипи, что снижает эффективность теплообмена в колоннах. Процесс требует постоянного балансирования пара и охлаждающей воды, что требует высокой квалификации операторов.

Производство методом мембранной фильтрации

Мембранное производство предполагает очистку воды методами механического/электрического разделения без необходимости кипячения. Используя комбинации обратного осмоса (RO), электродеионизации (EDI) и ультрафильтрации (UF), можно получить воду качества WFI. Целью мембранных методов является удаление ионов, органических веществ, частиц и микроорганизмов через ряд соответствующих этапов очистки. Типичный процесс производства ЖФИ с использованием мембран состоит из следующих этапов:

Предварительная обработка

Как и в случае с дистилляцией, исходная вода в мембранных системах проходит предварительную обработку. Твердые частицы удаляются путем фильтрации (с помощью картриджных или песчаных фильтров); хлор и органические загрязнения удаляются с помощью фильтров с активированным углем, а жесткость снижается путем умягчения воды. Этот этап важен для предотвращения обрастания мембран и продления срока их службы.

Обратный осмос первого этапа (RO)

Вода, прошедшая предварительную очистку, подается под высоким давлением на мембраны обратного осмоса. Мембраны обратного осмоса пропускают молекулы воды, задерживая при этом большинство растворенных солей, крупные органические молекулы и микроорганизмы. Пермеат, полученный при первом проходе обратного осмоса, представляет собой воду с низкой электропроводностью, из которой удалена большая часть общего количества растворенных ионов (около 98 %).

Вторая ступень очистки (обратное осмоление или EDI)

Однопроходного обратного осмоса обычно недостаточно для достижения чистоты WFI, поэтому необходима вторая ступень очистки. Это может быть либо установка обратного осмоса второй ступени, либо модуль EDI. Второпроходной обратный осмос дополнительно удаляет оставшиеся ионные загрязнения, а EDI непрерывно деионизирует воду, соединяя ионообменные смолы с мембранами под действием электрического тока. Модуль EDI деминерализует воду до сверхнизкого уровня электропроводности и, благодаря высоким градиентам pH, помогает устранить органические вещества и бактерии. По окончании этого этапа вода соответствует критериям ионной чистоты для WFI.

Ультрафильтрация (UF) (при необходимости)

Одним из наиболее важных аспектов производства ЖФИ является удаление эндотоксинов. Хотя мембраны обратного осмоса и EDI улавливают многие бактерии и эндотоксины, в качестве дополнительной защиты можно использовать ультрафильтрацию. UF-мембраны обычно имеют значение отсечки около 6 000 дальтонов и могут отфильтровывать более крупные молекулы, такие как бактерии и эндотоксины. В некоторых системах UF используется вместо второй ступени обратного осмоса, чтобы обеспечить дополнительный уровень удаления эндотоксинов. Модули ультрафильтрации предназначены для дезинфекции горячей водой или химическими веществами.

Хранение и распределение

Если вода, произведенная мембранной системой, соответствует требуемому качеству, она переливается в резервуар для хранения WFI. Производимая мембранами ЖФИ обычно выходит при температуре окружающей среды (холодная ЖФИ). Поэтому регулярная дезинфекция системы хранения и распределения очень важна для предотвращения роста микроорганизмов. Современные мембранные системы WFI предназначены для предотвращения образования биопленки путем периодической дезинфекции горячей водой (например, циркулирующей водой с температурой 80-85°C) или с помощью озона/УФ-дезинфекции. При хранении холодного WFI воздух в резервуаре защищается гидрофобным воздушным фильтром толщиной 0,2 мкм, а при необходимости для подавления роста микроорганизмов применяются такие методы, как озонирование внутри резервуара.

Преимущества и недостатки мембранной фильтрации

Преимущества мембранной фильтрации

Экономия энергии и затрат: Поскольку мембранные процессы не требуют смены фаз (испарения), они потребляют гораздо меньше энергии. По сравнению с дистилляцией, мембранные системы могут обеспечить до 90 % экономии эксплуатационных расходов и сократить капитальные вложения на 70 %. Это делает использование систем RO/EDI экономически привлекательным для объектов, нуждающихся в больших объемах воды.

Меньшая площадь: Мембранные системы часто могут быть спроектированы как компактные, упакованные устройства. Система RO+EDI+UF, смонтированная на салазках, занимает меньше места и обеспечивает большую гибкость при планировке установки по сравнению с аналогичной многоэффективной дистилляционной установкой. Кроме того, такие системы имеют более короткое время ввода в эксплуатацию, а благодаря модульной конструкции упрощается расширение или перемещение мощностей.

Пригодность для использования по требованию: Мембранные системы могут быстрее адаптироваться к работе в режиме "старт-стоп" и переменным объемам производства, поскольку не требуют длительных периодов нагрева. Это позволяет быстро запускать и останавливать производство воды, повышая эффективность работы, особенно на объектах с прерывистым производством.

Меньше отходов и расхода воды: Хорошо спроектированные мембранные системы могут достигать высоких коэффициентов извлечения. В то время как при дистилляции обычно происходят потери в виде продувки котлов и охлаждающей воды, двухступенчатые системы обратного осмоса/EDI преобразуют большую часть исходной воды в воду для производства продукта, что приводит к образованию менее концентрированных отходов. Это выгодно с точки зрения экологичности.

Недостатки мембранной фильтрации

Риск микробного загрязнения: Самой большой проблемой для мембранных систем является их восприимчивость к росту микроорганизмов. Установки обратного осмоса/EDI, работающие при температуре окружающей среды, могут способствовать образованию биопленки, если не проводить регулярную санитарную обработку. Более того, внутренние поверхности мембран обратного осмоса, как правило, не имеют "санитарного" дизайна, а их рифленая структура может позволить бактериям прилипать и размножаться. Поэтому в мембранных системах необходим строгий микробный контроль с помощью УФ-ламп, регулярной дезинфекции горячей водой/химическими средствами и постоянного мониторинга.

Неисправности мембран и безопасность: Мембраны обратного осмоса и блоки EDI могут давать утечки из-за физических повреждений или износа. В частности, в системах обратного осмоса нарушение целостности мембраны может привести к попаданию загрязняющих веществ со стороны сырой воды в воду для производства продукта. Для снижения этих рисков системы оснащаются двухступенчатыми мембранами, проверяют целостность (например, выдерживают давление для UF-модулей) и оснащаются устройствами непрерывного контроля качества.

Валидация и процесс регулирования: Исторически сложилось так, что европейские власти с осторожностью относились к мембранным методам производства ЖФИ, традиционно разрешая только дистилляцию. Хотя Европейская фармакопея была пересмотрена и теперь включает мембранные системы, от компаний требуется тщательное подтверждение того, что эти системы так же безопасны, как и дистилляция. Регулирующие органы, такие как FDA/EMA, уделяют большое внимание планам контроля микроорганизмов и данным непрерывного мониторинга, что приводит к более обширным требованиям к документации и проверке мембранных систем.

Затраты на обслуживание и расходные материалы: Мембраны требуют периодической химической очистки (CIP) и регулярной замены. Например, при прорыве хлора мембраны обратного осмоса могут быть повреждены; следовательно, необходимо регулярно заменять фильтр с активированным углем на этапе предварительной обработки. Устройства EDI чувствительны, и колебания качества исходной воды могут ухудшить их работу. Следовательно, затраты на обслуживание мембранных систем выражаются в регулярной замене мембран/фильтров, в отличие от обслуживания котла, необходимого для дистилляции.

Контролируемые параметры

В процессе производства и использования WFI контролируются различные параметры качества, чтобы вода соответствовала требуемым стандартам. Фармакопейные определения определяют эти параметры и критерии приемки, чтобы гарантировать безопасность и чистоту продукта. К основным параметрам относятся:

Проводимость

Электропроводность воды указывает на уровень содержания в ней ионных примесей. Теоретически сверхчистая вода имеет чрезвычайно низкую электропроводность (приблизительно 0,055 мкСм/см при 25°C для абсолютно чистой H₂O). Согласно фармакопейным критериям, электропроводность WFI не должна превышать 1,3 мкСм/см при 25°C. Европейская фармакопея устанавливает максимальное значение около 1,1 мкСм/см при 20°C, что считается эквивалентным стандарту USP. Проводимость обычно измеряется непрерывно с помощью онлайновых датчиков. Рост значения электропроводности может указывать на проникновение ионного загрязнителя или насыщение ионообменных смол в системе. Например, внезапное повышение электропроводности в мембранной системе может свидетельствовать о снижении производительности системы обратного осмоса/очистки или об утечке, в результате которой сырая вода смешивается с продуктовой. В таких случаях проверяется соответствующее оборудование и, при необходимости, система отключается для проведения технического обслуживания.

Общий органический углерод (TOC)

TOC представляет собой общее количество растворенных в воде органических веществ, выраженное в пересчете на содержание углерода. Органические загрязнители (например, микробные метаболиты, органические вещества из биопленки или органические примеси из исходной воды) нежелательны в ЖФИ, поскольку они могут способствовать росту микроорганизмов или нарушать чистоту продукта. Согласно требованиям USP и EP, уровень TOC в WFI не должен превышать 0,5 мг/л (500 ppb). Обычно TOC измеряется непрерывно или периодически с помощью онлайн-анализаторов, которые определяют содержание органических веществ в воде с помощью окислительных и спектрофотометрических методов. Увеличение TOC является признаком органического загрязнения. Например, если пластиковый компонент в системе начинает разрушаться, он может выщелачивать органику, или неэффективные фильтры могут не справляться с ее удалением. В таких случаях производство воды останавливают, выясняют причину и проводят такие мероприятия, как химическая очистка резервуаров и трубопроводов.

Микробная нагрузка (Bioburden)

Микробиологическое качество ЖФИ имеет решающее значение, поскольку напрямую влияет на безопасность пациентов. Фармакопеи устанавливают пределы содержания жизнеспособных микроорганизмов в воде для инъекций. Обычно считается, что общее количество аэробных бактерий в образце ЖФИ объемом 100 мл должно составлять менее 10 колониеобразующих единиц (КОЕ). В пробе объемом 100 мл может присутствовать максимум <10 КОЕ. В хорошо работающей системе ЖФИ это значение обычно равно 0 или не обнаруживается. Кроме того, фармакопейные испытания требуют, чтобы в WFI отсутствовали такие патогенные микроорганизмы, как кишечная палочка, сальмонелла, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Микробиологический контроль обычно проводится ежедневно или через определенные промежутки времени путем отбора проб и их культивирования на чашках Петри. Результаты оцениваются путем подсчета колоний после инкубации. Если какая-либо проба превышает установленные пределы или в ней обнаружены патогенные микроорганизмы, это является тревожным сигналом. В этом случае система водоснабжения немедленно останавливается, проводится анализ причин (чтобы определить, связана ли проблема с загрязнением клапана, неисправностью фильтра, недостаточной вентиляцией накопительного резервуара и т. д.), принимаются корректирующие меры, такие как комплексная санитарная обработка (с использованием горячей воды или химической дезинфекции), и производственная вода не используется до тех пор, пока последующие тесты не подтвердят соответствие стандартам качества воды.

Уровни бактериального эндотоксина (пирогена)

Эндотоксины - это токсичные вещества, выделяемые из клеточных стенок грамотрицательных бактерий, которые могут вызывать лихорадочные реакции у людей. Содержание эндотоксинов в ЖФИ должно быть ниже 0,25 единиц эндотоксинов (EU/mL). Этот критерий означает, что WFI должны быть практически непирогенными. Проверка на содержание эндотоксина проводится в лаборатории с помощью теста LAL (Limulus Amebocyte Lysate). Если уровень эндотоксинов превышает установленный предел (например, поднимается выше 0,25 EU/mL), это свидетельствует о вероятном бактериальном загрязнении системы - даже если живые бактерии не присутствуют, остатки мертвых бактерий могут накапливаться в виде эндотоксинов. В таких случаях система водоснабжения немедленно пересматривается, и при необходимости вся система стерилизуется горячим водяным паром с последующим повторным тестированием.

Другие физико-химические параметры

Помимо вышеперечисленных ключевых параметров, фармакопейные монографии включают и другие тесты на чистоту WFI. Например, среди критериев приемки - проверка внешнего вида (вода должна быть бесцветной, прозрачной и не содержать твердых частиц), pH (обычно от 5,0 до 7,0, хотя этот тест проводится в особых условиях, поскольку чистая вода не буферная), содержание тяжелых металлов (<0,1 ppm) и предельное содержание специфических ионов (таких как хлорид, аммоний, кальций и магний). Эти тесты обычно проверяются периодическими лабораторными анализами. В современной практике измерения электропроводности и ТОС в значительной степени заменяют эти тесты на ионную и органическую чистоту; если образец ЖФИ показывает низкую электропроводность и низкое содержание ТОС, предполагается, что содержание тяжелых металлов, хлоридов и т. д. уже ниже установленных пределов. Тем не менее, в целях обеспечения качества эти дополнительные параметры периодически подтверждаются с помощью лабораторных анализов.

Интерпретация результатов и действий

Данные, полученные в результате контроля качества WFI, постоянно оцениваются с помощью анализа тенденций. Например, постепенное увеличение электропроводности или TOC может указывать на приближающуюся неисправность системы и инициировать упреждающее техническое обслуживание. Результаты микробиологических тестов обычно оцениваются по критерию "прошел/не прошел", и даже малейшее несоответствие обычно приводит к отключению системы водоснабжения и началу процесса комплексной повторной санобработки и проверки, прежде чем производственная вода может быть использована снова. Контроль каждого параметра в совокупности гарантирует химическую и микробиологическую чистоту воды. В хорошо управляемой системе WFI используются автоматические системы мониторинга с сигнализацией; если электропроводность или TOC превышают установленные пределы, генерируется автоматическое предупреждение, чтобы операторы могли немедленно вмешаться. В целом, главный принцип работы системы WFI - "предотвратить попадание загрязнений, обнаружить их и предотвратить их попадание в продукт".

Промышленное применение

Благодаря своей чистоте и надежности WFI является основой для критических процессов во многих отраслях промышленности. Основные области применения и цели следующие:

Фармацевтическое производство

В фармацевтической промышленности WFI используется в качестве растворителя, в частности, при составлении рецептур парентеральных препаратов (вводимых путем инъекций). При приготовлении стерильных препаратов, таких как инъекционные растворы, сыворотки, вакцины, жидкости для внутривенных инфузий и глазные капли, активные и вспомогательные вещества растворяются в WFI. Например, при восстановлении порошка антибиотика перед инъекцией или при разведении химиотерапевтического препарата в физиологическом растворе, используемая вода должна быть качества WFI. Использование WFI гарантирует, что эти продукты можно безопасно вводить пациентам. Кроме того, при производстве фармацевтического сырья (производство API) WFI предпочтительно использовать на последних стадиях, таких как кристаллизация, промывка или разбавление, чтобы предотвратить появление нежелательных ионных или микробных остатков в продукте.

Асептические и биотехнологические процессы

Многие продукты, производимые в биотехнологическом секторе (моноклональные антитела, белковые биофармацевтические препараты, вакцины и т. д.), вводятся парентерально. Следовательно, WFI жизненно важна и для биотехнологических производственных процессов. Чистая вода обычно используется при приготовлении сред для клеточных культур; если конечный продукт предназначен для инъекций человеку, даже при приготовлении среды может потребоваться использование WFI. В процессах последующей очистки буферы и элюирующие жидкости для хроматографии готовятся с использованием WFI, чтобы предотвратить увеличение риска загрязнения в ходе процесса. Кроме того, при очистке оборудования, такого как ферментеры или биореакторы, WFI используется для смыва остатков микроорганизмов и предотвращения накопления эндотоксинов. При производстве лиофилизированных продуктов (сублимированных продуктов) вода, добавляемая в продукт, должна быть WFI, поскольку любые остаточные ионы после сушки могут повлиять на стабильность продукта.

Очистка и стерилизация оборудования

Как в традиционном фармацевтическом производстве, так и в биотехнологиях очистка производственного оборудования является критически важным этапом. Поверхности оборудования, контактирующие с продуктом, такие как биореакторы, смесительные баки, трубопроводы и разливочные машины, промываются WFI после обработки или переналадки продукта. Отсутствие ионов и микроорганизмов в WFI гарантирует, что после очистки на поверхностях оборудования не останется никаких остатков или биологической нагрузки. WFI часто используется на заключительном этапе ополаскивания в системах Clean-In-Place (CIP). Аналогичным образом, материалы, подлежащие автоклавированию (бутылки, крышки, посуда), ополаскиваются WFI для удаления остатков химических веществ перед стерилизацией, что предотвращает разложение остатков и загрязнение продуктов во время стерилизации.

Медицинские приборы и здравоохранение

WFI используется не только в фармацевтике, но и в медицинском оборудовании и в больницах. Например, перед имплантацией медицинские приборы или хирургические инструменты ополаскиваются WFI, чтобы гарантировать отсутствие пирогенных остатков. При приготовлении диализных растворов или гемофильтрационных жидкостей использование WFI является обязательным. В больницах стерильные ампулы WFI используются для восстановления порошков лекарств (например, ампул с инъекционными антибиотиками) непосредственно перед использованием. Растворы для орошения глаз и тканей также готовятся с использованием WFI. Во всех этих примерах высокая чистота WFI направлена на устранение риска токсических или инфекционных реакций в конечном продукте, вводимом пациенту.

Аналитические и исследовательские цели

WFI также является предпочтительным растворителем для проведения чувствительных анализов и экспериментов в лабораторных условиях. Например, в лабораториях контроля качества фармацевтической продукции приготовление эталонных растворов и реагентов с использованием WFI повышает надежность результатов анализа. В биологических исследованиях, особенно в экспериментах in vitro, чувствительных к эндотоксинам (таких как первичные культуры клеток или препараты для LAL-тестов), использование WFI позволяет избежать недостоверных результатов. Хотя высокая стоимость производства WFI иногда заставляет лаборатории использовать "сверхчистую" воду из систем водоснабжения высокой чистоты, WFI по-прежнему предпочтительнее для наиболее важных биологических тестов.

Таким образом, WFI играет роль "безопасной воды" во многих областях - от фармацевтики до биотехнологий, от медицинских приборов до клинических приложений. Ее присутствие обеспечивает надежность продуктов и методов лечения, в то время как ее отсутствие может представлять серьезную опасность. По этой причине в промышленности WFI считается не только сырьем, но и стандартом качества.

Критерии проектирования и применения

При проектировании систем WFI должны соблюдаться принципы гигиенического проектирования, обеспечивающие качество продукции. При планировании системы производства, хранения и распределения WFI необходимо учитывать следующие основные критерии:

Выбор материала и характеристики поверхности

Все поверхности, контактирующие с WFI, должны быть изготовлены из высококоррозионностойких и инертных материалов. Как правило, предпочтение отдается нержавеющей стали AISI 316L. Благодаря низкому содержанию углерода 316L устойчива к сенсибилизации после сварки и не поддается коррозии, вызванной хлоридами. Отделка поверхности имеет решающее значение: гладкие внутренние поверхности препятствуют прилипанию бактерий. По этой причине внутренние поверхности труб и резервуаров WFI обычно подвергаются электрополировке для достижения шероховатости поверхности Ra ≤ 0,5 мкм. Высококачественная нержавеющая сталь также минимизирует проблемы окисления, известные как "шероховатость". Уплотнения, прокладки и аналогичные компоненты, используемые в трубопроводах, должны быть изготовлены из тефлона или силикона и соответствовать пищевым/медицинским стандартам USP Class VI, чтобы исключить попадание растворимых веществ в воду.

Конструкция резервуара для хранения

Как правило, ЖФИ производится непрерывно и хранится в буферном резервуаре. При проектировании таких резервуаров ключевыми факторами являются обеспечение стерильных барьеров и предотвращение застоя воды. Хотя резервуар обычно работает при атмосферном давлении, он оснащен гидрофобным воздушным фильтром 0,22 мкм в верхней части для стерилизации поступающего воздуха и предотвращения проникновения микроорганизмов из внешней среды. Резервуары WFI часто имеют двойные стенки или оснащены нагревательной рубашкой для поддержания необходимой температуры воды. В горячих системах WFI вода в резервуаре постоянно поддерживается на уровне около 80°C, что очень важно для предотвращения образования биопленки. Контроль температуры внутри бака осуществляется с помощью системы ПИД-регулирования, подключенной к паровой рубашке. Кроме того, во избежание образования мертвых зон внутри резервуара установлен распылительный шар, чтобы возвращающаяся горячая WFI постоянно омывала внутренние поверхности. Такая конструкция очень важна для того, чтобы ни в одной точке резервуара не было возможности для роста микроорганизмов. Дно резервуара должно быть коническим с дренажным отверстием для обеспечения полного слива.

Система распределения (циркуляции)

Распределительная линия, по которой вода поступает из резервуара для производства WFI в точки потребления, обычно представляет собой систему с замкнутым циклом. Циркуляционный насос непрерывно циркулирует воду в этом контуре, не допуская ее застоя и постоянно поддерживая требуемое качество. Распределительные трубы должны быть максимально короткими и непрерывными, а сварные соединения должны выполняться с помощью орбитальной сварки, чтобы предотвратить образование заусенцев и щелей. При проектировании трассы трубопровода предусматривается уклон (обычно 1:100, что означает уклон в 1 %), чтобы обеспечить полный дренаж из низких точек. Это облегчает удаление воды во время чистки или технического обслуживания. Кроме того, регулируя направление потока и положение клапанов, можно поддерживать гидравлический баланс, чтобы в каждой точке использования был постоянный поток. Скорость потока - один из важнейших параметров: обычно в трубах поддерживается целевая линейная скорость около 1,5 м/с (5 футов/с). Такая скорость создает турбулентность, препятствующую образованию биопленки и поддерживающую равномерное распределение температуры. Скорость потока в обратной линии поддерживается на уровне около 1 м/с, чтобы вода постоянно находилась в движении.

Профилактика "мертвых объемов" и "мертвых ног

При проектировании контуров для WFI крайне важно избегать "мертвых ног" или выступающих участков трубы, где поток застаивается. Согласно общепринятому промышленному стандарту, любой участок трубы, ответвляющийся от основной линии (например, для порта пробы или измерительного зонда), не должен превышать 6-кратный внутренний диаметр (правило 6D). Например, если диаметр основной линии составляет 2 см, то мертвая нога не должна превышать 12 см. Это правило сводит к минимуму риск размножения бактерий в застойных зонах. Клапаны с нулевым мертвым объемом (мембранные клапаны с нулевой мертвой ножкой) предпочтительны для точек использования, поскольку их конструкция предотвращает образование застойного кармана на входе клапана даже в закрытом состоянии. Кроме того, все вспомогательные элементы, такие как порты датчиков и точки отбора проб, располагаются таким образом, чтобы создать минимальный мертвый объем без нарушения потока. Когда система остановлена или не используется в течение длительного времени, необходимо обеспечить возможность полного слива и осушения всего контура; поэтому сливные клапаны устанавливаются в самых низких точках.

Выбор насоса и клапана

Циркуляционный насос должен быть гигиеничным центробежным насосом из нержавеющей стали. Его торцевые уплотнения должны быть подобраны таким образом, чтобы исключить попадание загрязняющих веществ в воду; в некоторых системах используются насосы с магнитной муфтой, чтобы исключить риск загрязнения от смазочных материалов уплотнений, таких как консистентная смазка. Клапаны в местах использования обычно представляют собой гигиенические мембранные клапаны, состоящие из мембраны из ПТФЭ/тефлона и корпуса из нержавеющей стали. Такие клапаны легко очищаются с помощью CIP и не создают мертвых объемов. Все клапаны и соединительные элементы должны быть устойчивы к стерилизации, так как прокладки не должны плавиться при периодическом воздействии горячей воды или пара. При необходимости можно использовать автоматические (пневматические или электрические) клапаны, чтобы дистанционно управлять системой во время процессов CIP/SIP.

Отопление/охлаждение и контроль температуры

Если система спроектирована как горячая система WFI, необходимо предусмотреть нагрев для поддержания температуры воды около 80°C как в накопительном баке, так и в распределительном контуре. Если в рубашку бака подается пар, то трубы в контуре изолируются или теплоизолируются для предотвращения охлаждения. В качестве альтернативы вода из накопительного бака может циркулировать через теплообменник для поддержания температуры около 80°C. В месте использования, если вода слишком горячая, для ее немедленного охлаждения можно использовать небольшой теплообменник (обычно двухтрубный или пластинчатый и стерильный). В холодных системах WFI вместо того, чтобы постоянно поддерживать воду горячей, проводится периодическая санитарная обработка; например, вода в контуре может нагреваться до 80-85°C в течение 1 часа раз в день, а затем охлаждаться. Это выбор конструкции, и оборудование (например, мембраны и уплотнения) подбирается таким образом, чтобы оно выдерживало требуемые температуры. Независимо от того, горячая или холодная система, температурные датчики, датчики электропроводности и расходомеры стратегически расположены вдоль распределительных линий WFI и подключены к центральной системе PLC/SCADA. Это позволяет отслеживать и контролировать параметры воды в режиме реального времени.

Автоматизация и мониторинг

Современные системы WFI работают полностью в автоматическом режиме. Контроль уровня в резервуаре, управление скоростью насоса, регулирование температуры и давления программируются с помощью ПЛК. Например, система может переходить в режим производства при низком уровне воды в резервуаре и прекращать дистилляцию или очистку при его заполнении. Давление и расход в контуре постоянно измеряются; если открывается клапан в точке использования, частота насоса увеличивается, чтобы компенсировать падение давления, и так далее. Кроме того, онлайн-анализаторы электропроводности и TOC непрерывно контролируют качество воды, генерируя сигналы тревоги, если какой-либо параметр превышает пороговое значение. Такая автоматизация сводит к минимуму человеческий фактор и обеспечивает стабильное качество. Все критические данные записываются и архивируются в соответствии с требованиями к целостности данных (например, 21 CFR Part 11).

Конструкция для очистки и стерилизации

Система WFI должна быть способна стерилизоваться, когда она не используется или через регулярные промежутки времени. Для этого в конструкции предусмотрены точки SIP (Steam-in-Place). Насыщенный пар из чистого парогенератора подается в резервуар для хранения и распределительную линию для стерилизации всей системы при температуре 121°C. В качестве альтернативы распространен метод пастеризации горячей водой при температуре 80-90°C. Некоторые системы даже предназначены для химической дезинфекции (например, с помощью циркулирующего озона или надуксусной кислоты). Важным аспектом является то, что система сконструирована таким образом, чтобы эти процедуры очистки можно было легко выполнить (например, все компоненты должны выдерживать требуемые температуры и должны быть предусмотрены соответствующие точки подключения), и чтобы после этого систему можно было легко промыть и вернуть в эксплуатацию. Поскольку в резервуарах для хранения и длинных трубопроводах могут присутствовать воздушные карманы, в конструкции должны быть предусмотрены соответствующие места для выпуска воздуха и слива конденсата.

В целом, проектирование системы WFI представляет собой пересечение принципов гигиенического дизайна и инженерной мысли. Хорошо спроектированная система минимизирует мертвые объемы, использует соответствующие материалы, обеспечивает надежную автоматизацию, способна очищаться и надежно подавать воду. Таким образом, WFI функционирует не как фактор риска в производственных процессах, а как гарантия безопасности.

Возможные проблемы и предлагаемые решения

Даже самые хорошо спроектированные и эксплуатируемые системы могут время от времени сталкиваться с проблемами. Потенциальные проблемы, возникающие в системах WFI, и соответствующие стратегии их решения можно свести к следующему:

Риск микробного заражения

Главный враг систем WFI - нежелательный рост микроорганизмов. Застой воды или недостаточная санитарная обработка могут привести к образованию колоний бактерий. Это не только увеличивает микробиологическую нагрузку на воду, но и повышает уровень эндотоксинов, поскольку бактерии погибают и выделяют эндотоксины. Решением проблемы является минимизация мертвых объемов на этапе проектирования (например, путем применения правила 6D). На этапе эксплуатации следует регулярно проводить санитарную обработку горячей водой или стерилизацию паром. Например, циркуляция воды в системе при температуре 80°C в течение 2 часов каждые выходные предотвращает образование большинства биопленок. В холодных системах может применяться непрерывное озонирование в малых дозах с последующей нейтрализацией остатков озона с помощью ультрафиолетового излучения перед использованием воды. Кроме того, рекомендуется периодически открывать все клапаны и сливать застоявшуюся воду ("промывать"), чтобы предотвратить ее накопление. Хотя полностью исключить риск микробного загрязнения невозможно, постоянный мониторинг (регулярный отбор проб и экспресс-микробиологические тесты) позволяет обнаружить его на ранней стадии и принять соответствующие меры. Если обнаружен случай загрязнения, то первыми действиями должны быть комплексная SIP (паровая стерилизация) системы, замена соответствующих фильтров, выявление и устранение источника загрязнения (например, неисправное уплотнение или случайно оставленный открытым клапан). Производственную воду нельзя использовать до тех пор, пока она не вернется в соответствие со спецификацией.

Накопление эндотоксинов

С предыдущим пунктом тесно связаны ситуации, когда уровень эндотоксинов может быть повышен, даже если микробиологические тесты показывают чистоту воды. Как правило, это связано с образованием биопленки или остатков мертвых бактерий, которые прилипли к системе. Например, если санитарная обработка в течение некоторого времени была недостаточной, внутри труб могла образоваться бактериальная биопленка, а после гибели бактерий остались эндотоксины липополисахарида (LPS). Эти эндотоксины не могут быть обнаружены стандартными культуральными тестами, но выявляются с помощью LAL-теста. Лучший подход к предотвращению проблем с эндотоксинами - это предотвращение роста микроорганизмов с самого начала. Кроме того, периодическая "глубокая очистка" системы с использованием горячих моющих средств с высоким pH и последующей циркуляцией кислот с низким pH может химически разрушить биопленку и эндотоксины. Некоторые предприятия раз в год отключают систему WFI для такой химической очистки, а затем промывают чистой водой. Если превышен предел содержания эндотоксинов, краткосрочным решением может быть пропуск воды через дополнительную линию с активированным углем и ультрафильтрацией для удаления эндотоксинов; однако основным решением является полная стерилизация системы и, при необходимости, замена пораженных компонентов (например, участка трубы с укоренившейся биопленкой).

Неисправности и утечки оборудования

Системы WFI состоят из различного оборудования, такого как насосы, теплообменники, датчики и клапаны. Со временем эти компоненты могут выйти из строя. Например, если износится торцевое уплотнение насоса, утечка смазки может загрязнить воду, или если в теплообменнике образуется трещина, пар или горячая вода со стороны нагревателя могут смешаться с продуктовой водой. Такие неисправности могут привести к попаданию в воду посторонних веществ. Поэтому необходимо периодическое техническое обслуживание: уплотнения насосов должны заменяться после определенного срока эксплуатации, теплообменники должны проходить плановые испытания давлением, а калибровка датчиков должна проводиться каждые шесть месяцев. Кроме того, некоторые компоненты подлежат профилактической замене до истечения срока службы (например, эластомерные мембраны в мембранных клапанах могут заменяться ежегодно). Использование резервного критически важного оборудования, например, двух насосов (один из которых является резервным), повышает надежность системы; в случае отказа система может продолжать работать без перебоев. В местах, подверженных утечкам, устанавливаются каплесборники и датчики обнаружения утечек, гарантирующие, что любая утечка вызовет сигнал тревоги.

Система управления и вопросы мониторинга

Хотя автоматизация полезна, ошибочные показания датчиков или сбои в работе ПЛК могут привести к получению недостоверной информации. Например, если датчик электропроводности засорился, он может ложно показывать высокую электропроводность в чистой воде. В таких случаях операторы могут излишне паниковать или, наоборот, низкие показания неисправного датчика могут скрывать реальное загрязнение. Поэтому необходимо регулярно проводить калибровку датчиков, а критические параметры следует перепроверять с помощью нескольких датчиков (например, используя два датчика электропроводности в контурах хранения и возврата). В случае ошибки программного обеспечения в системе PLC/SCADA критически важные клапаны и насосы должны работать в ручном режиме в качестве резервной копии. Кроме того, для обеспечения непрерывной записи данных необходимо использовать источники бесперебойного питания (ИБП) и системы резервного копирования данных. Операторы также должны быть обучены соответствующим процедурам в случае возникновения аварийных ситуаций; например, при возникновении аварийного сигнала по электропроводности необходимо немедленно отобрать пробу для лабораторного исследования, чтобы проверить показания датчика.

Коррозия и проблемы с материалами

Парадоксально, но поскольку WFI настолько чист, он может растворять защитный оксидный слой на нержавеющей стали, и этот эффект известен как "шероховатость". Шероховатость может привести к появлению небольшого красноватого оттенка на системе, а в долгосрочной перспективе может вызвать загрязнение твердыми частицами, хотя и менее сильное, чем эндотоксины. Чтобы предотвратить это, поверхности из нержавеющей стали должны быть надлежащим образом пассивированы (с помощью кислотной пассивации после изготовления и обслуживания). Если наблюдается шероховатость (например, оранжевый налет на фильтрах), систему следует отключить в соответствии с планом и очистить химическими веществами, например лимонной кислотой, перед повторной пассивацией. Кроме того, следует избегать совместного использования различных металлов или сплавов (что может привести к гальванической коррозии); при проектировании следует по возможности использовать один тип материала (316L SS). В тех случаях, когда компоненты, такие как уплотнения или некоторые измерительные приборы, изготовлены из различных материалов, необходимо провести испытания, чтобы убедиться, что в воду не просачиваются экстрактивные вещества.

Разрушение при хранении и транспортировке

Как правило, ЖФИ потребляется на месте производства, но в некоторых случаях его необходимо транспортировать автоцистерной на другой объект или упаковать (в стерильные ампулы или флаконы) для распространения. Насыпные ЖФИ подвергаются высокому риску при транспортировке, поскольку циркуляция и контроль температуры в цистерне ограничены. Если необходима транспортировка в цистерне, ее следует предварительно очистить и простерилизовать, по возможности поддерживать температуру 70-80°C и разгружать сразу по прибытии. Продолжительность транспортировки должна быть как можно меньше. Воздушное пространство цистерны также должно быть отфильтровано с помощью фильтра 0,2 мкм, а в некоторых случаях практикуется применение инертного газа (например, азота). Упакованные стерильные ЖФИ, с другой стороны, обычно автоклавируются или асептически заполняются после производства. Такие продукты следует использовать сразу после вскрытия, поскольку после вскрытия воздействие окружающей среды может привести к быстрому росту микроорганизмов. Что касается хранения, то если ЖФИ хранится в резервуаре в течение длительного периода времени после производства, применяются такие методы, как поддержание температуры и непрерывная циркуляция - или даже озонирование. Некоторые предприятия подают озон в низкой концентрации в контур WFI в непиковые часы, а затем нейтрализуют озон ультрафиолетовым излучением утром, чтобы вода оставалась свободной от микробов даже тогда, когда она не используется.

Процессы технического обслуживания и валидации

Системы WFI считаются критическим оборудованием в соответствии с GMP (надлежащей производственной практикой) и должны регулярно проходить квалификацию/валидацию. Она проводится как при первоначальной настройке (IQ, OQ, PQ - Installation/Operational/Performance Qualification), так и в рамках ежегодной повторной валидации. Валидация включает в себя отбор проб в последовательные дни для подтверждения соответствия всех критических параметров (электропроводность, TOC, микробная нагрузка, эндотоксины) техническим условиям. Кроме того, проводятся различные испытания - например, отбор проб из наиболее удаленной точки использования для проверки роста микроорганизмов или отбор проб воды через 24 часа после отключения системы, чтобы убедиться в отсутствии деградации. Если эти испытания пройдены успешно, система остается одобренной. Что касается технического обслуживания, то после каждого технического обслуживания (например, замены мембраны или уплотнения) проводится краткая повторная аттестация, чтобы продемонстрировать, что качество воды не пострадало. Техническое обслуживание должно проводиться обученным персоналом в соответствии с процедурами, поскольку даже незначительная ошибка в стерильной системе (например, неправильно установленное уплотнение) может привести к значительному загрязнению. Необходимо запастись важными запасными частями, чтобы в случае отказа система не оставалась в автономном режиме в течение длительного времени. Наконец, каждая проблема должна рассматриваться как отклонение и подвергаться анализу первопричины и процессу корректирующих/предупреждающих действий (CAPA). Такой подход необходим для предотвращения повторения и постоянного совершенствования системы.

В целом, свести проблемы в системах ЖБИ к нулю практически невозможно, однако благодаря проактивному обслуживанию, строгому мониторингу и соответствующим инженерным практикам можно управлять рисками на приемлемом уровне. Системы ЖБО следует рассматривать как живые организмы, требующие регулярного внимания и обслуживания. В случае возникновения непредвиденных проблем быстрая диагностика и надлежащее вмешательство гарантируют, что качество продукции не пострадает, а процессы будут протекать без сбоев.

Международные стандарты и правила

Производство и качество воды для инъекций строго регламентируется международными фармакопеями и регулирующими органами. К ним относятся Фармакопея США (USP), Европейская фармакопея (EP), Японская фармакопея (JP), а также руководства таких органов, как FDA, EMA, и рекомендации таких организаций, как ВОЗ. Общая цель этих стандартов - гарантировать, что независимо от метода производства WFI всегда соответствует минимальному порогу безопасности во всем мире.

Гармонизация фармакопей

Основные фармакопеи - USP, EP и JP - в значительной степени согласовали свои стандарты WFI. Во всех трех странах установлены одинаковые критерии химической чистоты (электропроводность ≤1,3 мкСм/см @25°C, ТОС ≤0,5 мг/л) и микробиологические критерии (≤10 КОЕ/100 мл, эндотоксины <0,25 EU/мл) для ЖФИ. Например, в разделе <1231> USP и соответствующей монографии указано, что к ЖФИ применяются более строгие микробиологические ограничения, чем к очищенной воде, и указан предел содержания эндотоксинов. EP в своей монографии "Aqua ad iniectabilia" аналогичным образом требует, чтобы WFI прошла тест на эндотоксин. В прошлом основные различия касались методов производства: в то время как USP уже давно принимает методы, "эквивалентные дистилляции", для производства WFI, EP традиционно предписывает только дистилляцию. Однако в 2017 году монография EP была пересмотрена и теперь в ней говорится, что для производства ЖФИ можно использовать и альтернативные методы получения воды, эквивалентной по чистоте дистилляции с помощью мембранных технологий. Это изменение стало важным шагом на пути к глобальной гармонизации, и другие фармакопеи, такие как Японская фармакопея, последовали этому примеру. Однако некоторые региональные стандарты - например, Китайская фармакопея (по состоянию на 2017 год) - по-прежнему допускают только дистилляцию. Следовательно, транснациональные компании должны учитывать специфические требования рынков, на которые они собираются поставлять свою продукцию.

USP (Фармакопея США)

USP определяет WFI как подкласс очищенной воды и устанавливает, что она не должна быть стерильной, но должна иметь очень низкий уровень бионагрузки. В USP подробно описаны пределы испытаний на электропроводность в режиме онлайн и процедуры лабораторных испытаний TOC для WFI. Кроме того, в руководстве USP <1231> Water for Pharmaceutical Purposes ("Вода для фармацевтических целей") описаны передовые методы проектирования, эксплуатации и валидации систем WFI. USP также признает альтернативные методы производства (эквивалентные или превосходящие дистилляцию, такие как двухпроходная система обратного осмоса+UF) при определенных условиях. В США инспекции обычно проводит FDA, которое также ссылается на фармацевтическую воду в таких разделах, как 21 CFR 211.67, 211.84 и 211.94 (например, относительно надлежащего использования воды для очистки оборудования). FDA также опубликовало такие руководящие документы, как "Руководство по проверке систем водоснабжения высокой чистоты", в которых излагается их точка зрения на системы WFI. Таким образом, соблюдение стандартов USP и требований FDA является обязательным для американского рынка.

EP (Европейская фармакопея) и EMA

ВП дает аналогичное определение WFI; ранее он также определял промежуточную категорию, известную как "высокоочищенная вода (HPW)". К ВОО относилась вода, полученная недистилляционными методами, которая по химическому составу соответствовала качеству ВФО, но была несколько более мягкой в отношении уровней эндотоксинов. После того как в 2017 году в монографию WFI были включены мембранные методы, необходимость в определении HPW отпала, что позволило объединить параметры качества USP и EP в рамках единого стандарта WFI. После пересмотра EP Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) опубликовало документ с вопросами и ответами, объясняющий новую ситуацию. EMA подчеркнуло риск размножения микроорганизмов в мембранных системах и ожидает, что компании будут управлять этими рисками с помощью надежных мер. Руководство Европейского союза по GMP (EudraLex Volume 4, Annex 1 и 2) требует, чтобы вода, используемая в стерильных продуктах, была WFI, а также указывает на необходимость использования WFI при валидации очистки оборудования. В Европе национальные регуляторные органы (например, BfArM в Германии или ANSM во Франции) проводят проверки в соответствии с рекомендациями EP и EMA. Компании, планирующие создать производство WFI, должны оценить как местное качество воды (например, характеристики муниципальной воды), так и требования EP, чтобы выбрать подходящую систему.

JP (Японская фармакопея)

JP полностью гармонизирован со стандартами USP/EP по ЖФИ. Более того, после внесения изменений в EP в 2017 году Министерство здравоохранения Японии разрешило использование мембранных методов для производства ЖФИ. В JP даже приведены конкретные примеры применения, например, вода, используемая в качестве растворителя при инъекциях для диабетиков. Микробиологические ограничения и предел эндотоксина идентичны ограничениям USP. Японская система контроля требует от производителей постоянно контролировать и документировать качество воды перед каждым использованием. Кроме того, Япония - страна, которая раньше других перешла на электронный учет, - тщательно проверяет данные автоматизации систем WFI во время инспекций.

ВОЗ и другие стандарты

Всемирная организация здравоохранения в своей Международной фармакопее дает аналогичные определения ЖФИ. ВОЗ также публикует руководящие документы для развивающихся стран. Например, Технический отчет ВОЗ серии 970, Приложение 2, содержит рекомендации по "фармацевтической воде". В этом документе говорится, что ЖФИ предпочтительно производить методом дистилляции, но при надлежащей валидации могут быть приемлемы и альтернативные методы. ВОЗ подчеркивает, что даже в условиях ограниченных ресурсов стандарт WFI для парентерального производства не подлежит обсуждению. Кроме того, члены FDA, EMA и PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) придерживаются общего подхода к проверке систем водоснабжения. Руководства PIC/S, получившие широкое международное признание, служат образцом для валидации и эксплуатации систем WFI.

Нормативное соответствие и требования

Предприятия, производящие и использующие ЖФИ, должны соответствовать требованиям GMP, действующим на соответствующем рынке. На практике это подразумевает следующее:

Документация: Необходимо вести полную документацию по качеству, связанную с системой WFI (утверждение проекта, протоколы IQ/OQ/PQ, журналы ежедневного мониторинга, отчеты об отклонениях, анализ тенденций).

Непрерывность: Соответствие требованиям должно поддерживаться не только во время установки, но и в ходе ежедневной эксплуатации, что требует постоянного мониторинга и регулярных программ тестирования.

Квалификация/валидация: В дополнение к процессам IQ/OQ/PQ любые изменения в системе WFI (замена оборудования, модификация процедур и т. д.) должны быть подвергнуты анализу рисков и повторной квалификации с помощью контроля изменений.

Обучение и информированность персонала: Операторы и обслуживающий персонал, работающие с WFI, должны быть полностью осведомлены как о критичности воды, так и о работе системы. При обучении GMP особое внимание уделяется роли систем WFI, поскольку даже незначительная ошибка (например, оставление клапана открытым по ошибке или неправильный отбор проб) может поставить под угрозу качество воды.

Следите за обновлениями: Фармакопейные монографии могут периодически пересматриваться. Например, USP может обновить методологию испытаний на ТОС и электропроводность или EP может ввести новые ограничения. Компании должны отслеживать эти изменения и соответствующим образом обновлять свои внутренние процедуры. Аналогичным образом, по мере развития технологий (например, онлайн-систем микробиологического мониторинга) компании должны внедрять эти новшества, если позволяют возможности.

Подготовка к инспекциям: Когда FDA или местные власти инспектируют предприятие, система WFI обычно подвергается тщательному изучению. Инспекторы подробно изучают отчеты о проверке, данные о ежедневных тенденциях, истории тревог и записи о техническом обслуживании. Поэтому очень важно всегда поддерживать хорошо организованную систему и записи, готовые к проверке.

В заключение следует отметить, что международные стандарты обеспечивают единый запас прочности для ЖФИ: независимо от метода производства, ЖФИ должны соответствовать установленным химическим и микробиологическим критериям и производиться в соответствии с принципами GMP. Эти стандарты устанавливают минимальные требования, направленные на защиту безопасности пациентов во всем мире, и профессионалы отрасли обязаны внедрять и поддерживать эти требования в своей деятельности.