Aplicaciones de agua para inyección (WFI)

El agua para inyectables (WFI) es una forma de agua altamente purificada y estéril que se utiliza en la producción de fármacos inyectables y en diversas aplicaciones médicas. Como uno de los componentes más importantes en la fabricación de productos farmacéuticos, el agua para inyectables debe cumplir estrictas normas farmacopeicas, como las establecidas por la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) y la Farmacopea Europea (EP). Estas normas aseguran que el agua esté libre de contaminación microbiana, endotoxinas y partículas, garantizando su seguridad y compatibilidad con los productos médicos.

La producción y el uso de WFI están estrictamente regulados debido a su papel fundamental en la formulación de fármacos, los procesos de limpieza y la esterilización. Se utiliza para preparar soluciones parenterales, diluir principios activos farmacéuticos (API) y limpiar el equipo de fabricación para mantener la esterilidad y evitar la contaminación cruzada. Los avances en las tecnologías de purificación del agua, como la ósmosis inversa, la electrodesionización y la ultrafiltración, han mejorado significativamente la capacidad de producir WFI de manera eficiente, manteniendo al mismo tiempo los más altos estándares de calidad.

Aplicaciones del agua para inyección (WFI)

1. Producción de fármacos inyectables: Sirve como disolvente para formulaciones parenterales, incluidas vacunas, productos biológicos y soluciones intravenosas.
2. Esterilización y limpieza: Se utiliza para limpiar y esterilizar los equipos de fabricación, garantizando el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF).
3. Formulaciones farmacéuticas: Actúa como diluyente en la preparación de principios activos farmacéuticos (API).
4. Fabricación de productos sanitarios: Garantiza la esterilidad en la producción de dispositivos médicos críticos.

Ventajas del agua para inyección (WFI)

• Ultra pureza: Cumple los requisitos más estrictos en cuanto a niveles microbianos y de endotoxinas, garantizando la seguridad de los medicamentos inyectables.
• Cumplimiento de la normativa: Cumplimiento de las normas farmacopeicas internacionales, incluidas USP, EP y JP.
• Versatilidad: Adecuado para una amplia gama de aplicaciones farmacéuticas y médicas, desde la formulación de fármacos hasta la limpieza de equipos.
• Eficiencia operativa: Los sistemas WFI modernos están diseñados para una producción continua, minimizando el tiempo de inactividad y maximizando la producción.
• Reducción de riesgos: evita la contaminación y garantiza la seguridad de los productos en entornos de fabricación críticos.

Retos y soluciones en la producción de IFM

• Exigentes requisitos de calidad: Las avanzadas tecnologías de purificación y los sistemas de control en tiempo real garantizan el cumplimiento de las normas farmacopeicas.
• Control microbiano: La validación periódica del sistema y el uso de tecnologías como la ultrafiltración y la desinfección UV mitigan los riesgos microbianos.
• Consumo de energía: Los sistemas energéticamente eficientes, como las unidades de destilación avanzadas y las membranas de ósmosis inversa de bajo consumo, reducen los costes operativos.
• Mantenimiento del sistema: La limpieza y el control programados evitan la formación de incrustaciones, el ensuciamiento y la contaminación, garantizando un rendimiento constante.

Preguntas frecuentes sobre el agua para inyección (WFI)

1. ¿Cuáles son las normas clave de la WFI? La WFI debe cumplir normas farmacopeicas como USP, EP y JP, centradas en los límites microbianos, los niveles de endotoxinas y la pureza.
2. ¿Cómo se produce el WFI? El WFI se produce normalmente utilizando tecnologías como la ósmosis inversa, la electrodesionización y la destilación.
3. ¿Pueden funcionar los sistemas WFI de forma continua? Sí, los sistemas WFI modernos están diseñados para la producción continua, lo que garantiza un suministro fiable para los procesos de fabricación.
4. ¿Cuál es la diferencia entre WFI y agua purificada? WFI tiene requisitos de pureza más estrictos, incluidos límites de contaminación microbiana y endotoxinas, lo que la hace adecuada para medicamentos inyectables.
5. ¿Cómo se controla la contaminación microbiana en los sistemas WFI? Para evitar la contaminación microbiana se utilizan tecnologías como la ultrafiltración, la desinfección UV y una rigurosa validación del sistema.

Agua de inyección (WFI) y procesos relacionados

Definición y ámbitos de aplicación

El agua para inyección (Water for Injection, WFI) se refiere al agua de pureza extremadamente alta utilizada en la preparación de productos inyectables. WFI es una calidad de agua caracterizada por la presencia mínima de impurezas como microorganismos, materia orgánica e iones. En la fabricación farmacéutica, el WFI se utiliza con mayor frecuencia como componente o disolvente y es fundamental para garantizar la seguridad de los productos parenterales. Aunque el WFI no esterilizado puede utilizarse en ciertos procesos de producción, las soluciones destinadas a la administración directa al paciente se preparan generalmente con WFI esterilizado o pre-esterilizado.

El WFI es indispensable en las aplicaciones farmacéuticas, biotecnológicas y médicas. En la industria farmacéutica, el uso de WFI es obligatorio en la preparación de soluciones inyectables intravenosas. Por ejemplo, cuando se preparan sueros, vacunas, soluciones de infusión intravenosa y otros productos parenterales, es un requisito legal utilizar WFI como disolvente. En biotecnología, el WFI puede utilizarse en la preparación de medios de cultivo celular, en procesos de dilución de sustancias biológicamente activas y durante las etapas de purificación de productos. En la fabricación de dispositivos médicos, se prefiere el WFI para aplicaciones como la limpieza de dispositivos médicos implantables, soluciones de hemodiálisis y fluidos de hemofiltración. Además, en entornos hospitalarios y clínicos, el WFI se utiliza habitualmente para fines como la reconstitución de fármacos en polvo antes de la inyección o la preparación de soluciones de irrigación quirúrgica. El uso extensivo y obligatorio de WFI subraya lo críticas que son las normas de pureza del agua para la seguridad del paciente.

Las autoridades sanitarias internacionales también destacan la importancia del agua para inyecciones. Por ejemplo, la Organización Mundial de la Salud (OMS ) ha incluido el agua estéril para inyecciones en su lista de medicamentos esenciales. Esta inclusión demuestra que el WFI es un recurso crítico para el sistema sanitario. En conclusión, el WFI permite una producción y aplicación seguras en diversas áreas -desde la formulación farmacéutica y la limpieza de superficies de equipos hasta el enjuague de dispositivos médicos- al minimizar los riesgos de contaminación.

Métodos de producción

La producción de WFI se lleva a cabo utilizando métodos avanzados de purificación bajo controles extremadamente estrictos para eliminar todas las impurezas del agua. Tradicionalmente, la destilación (o vaporización ) se considera el método más fiable. Históricamente, las farmacopeas sólo han aceptado la destilación para producir WFI. De hecho, durante casi un siglo, el WFI se ha producido utilizando dispositivos de destilación multietapa. El proceso de destilación elimina eficazmente iones, microbios y pirógenos hirviendo el agua para producir vapor y condensándolo después. Sin embargo, en los últimos años, los avances en las tecnologías de filtración por membrana -como la ósmosis inversa (OI), la electrodesionización (EDI) y la ultrafiltración (UF)- han hecho posible producir agua de calidad WFI también mediante estos métodos. En 2017, la Farmacopea Europea aprobó métodos alternativos capaces de producir agua de pureza equivalente a la destilación, de forma similar a las prácticas aceptadas desde hace tiempo por la Farmacopea de Estados Unidos (USP). Así pues, si se diseña y valida adecuadamente, el WFI también puede producirse mediante sistemas de purificación basados en membranas. A continuación se explican los principales métodos y pasos del proceso utilizados habitualmente en la producción de WFI.

Producción por el método de destilación

La destilación se basa en la conversión del agua bruta en vapor puro y su posterior condensación en forma líquida. Los sistemas de destilación diseñados para producir WFI suelen ser multietapa (destilación multiefecto) o utilizan la destilación por compresión de vapor. En los sistemas multiefecto, el vapor producido en la primera columna se utiliza para calentar la segunda columna, y este proceso se repite a través de varias columnas, lo que garantiza la eficiencia energética. En cada etapa, el vapor se vuelve a condensar para producir un destilado de gran pureza. A continuación se muestra un ejemplo de sistema de destilación multicolumna:

Figura 1: Sistema de destilación multiefecto. En columnas de acero inoxidable, el agua se vaporiza y condensa secuencialmente para producir WFI.

Los pasos típicos en la producción de WFI por destilación son los siguientes:

Pretratamiento

Antes de entrar en el proceso de destilación, el agua bruta (como el agua municipal) se somete a un proceso de prefiltración y acondicionamiento. En esta etapa, el agua se limpia de partículas a través de filtros de arena o de cartucho; se declora utilizando filtros de carbón activado para eliminar oxidantes como el cloro y, si es necesario, se ablanda para reducir la dureza. El pretratamiento es fundamental para evitar la formación de incrustaciones y la carga excesiva del equipo de destilación.

Destilación (vaporización)

El agua pretratada se calienta en la sección de evaporación del aparato de destilación. El vapor resultante deja atrás todas las impurezas no volátiles. En la destilación multiefecto, el vapor se dirige a columnas sucesivas donde se somete a ciclos repetidos de vaporización-condensación. Unos separadores especiales situados en la parte superior de cada columna eliminan las gotas o partículas residuales arrastradas, garantizando la obtención de vapor "seco" (libre de endotoxinas). Cuando este vapor puro se vuelve a condensar en la sección del condensador, se produce WFI. Si el sistema es del tipo de compresión de vapor, el vapor producido se comprime para aumentar su presión antes de ser reutilizado para la condensación, ahorrando así energía.

Almacenamiento y distribución

El destilado caliente del aparato de destilación suele transferirse directamente a un tanque de almacenamiento de WFI. El proceso de destilación suele producir WFI a temperaturas relativamente altas (alrededor de 70-80°C); esta temperatura elevada ayuda a prevenir la contaminación microbiana. El diseño de los tanques de almacenamiento y de las líneas de distribución es tal que la temperatura se mantiene aproximadamente a 80°C. La circulación continua del agua garantiza una distribución homogénea de la temperatura y evita el estancamiento en zonas muertas.

Ventajas y desventajas del método de destilación

Las ventajas y desventajas del método de destilación pueden resumirse de la siguiente manera

Ventajas de los sistemas de destilación

Pureza fiable: Dado que la destilación vaporiza y recondensa el agua, separa eficazmente los iones, los microorganismos y las endotoxinas. Este proceso actúa como una barrera natural que impide que las sustancias pirógenas pasen al agua del producto. El destilado resultante cumple fácilmente los criterios de pureza farmacopeica.

Control microbiano: Dado que la destilación se produce a altas temperaturas, las bacterias no pueden sobrevivir durante el proceso. Además, al mantener la temperatura del destilado, el sistema puede autodesinfectarse, lo que minimiza la formación de biopelículas, especialmente en ciclos WFI continuos en caliente.

Cumplimiento de la normativa: La destilación ha sido durante mucho tiempo el método preferido por las autoridades reguladoras de todo el mundo. Tanto la USP (Estados Unidos) como la EP (Europa) cuentan con una amplia experiencia y directrices para el WFI producido por destilación, fomentando así la confianza durante las inspecciones.

Desventajas de los sistemas de destilación

Consumo y coste energéticos elevados: Para hervir el agua y condensar el vapor se necesita una cantidad de energía considerable. Los sistemas de destilación suelen consumir grandes cantidades de vapor o electricidad, lo que aumenta los costes operativos. La destilación multiefecto tradicional, debido a sus continuos ciclos de calentamiento y enfriamiento, puede tener una eficiencia energética significativamente menor en comparación con los sistemas de membrana. En algunos casos, el coste operativo de la destilación puede ser hasta un 90% superior.

Elevada inversión de capital y requisitos de infraestructura: La configuración de un sistema de destilación implica equipos complejos como columnas de acero inoxidable, generadores de vapor y condensadores, lo que requiere una elevada inversión inicial. Los requisitos asociados de espacio, tuberías y aislamiento también son más exigentes en comparación con los sistemas basados en membranas.

Mantenimiento y retos operativos: Las unidades de destilación requieren un mantenimiento regular (por ejemplo, limpieza de las superficies de los intercambiadores de calor y eliminación de los depósitos calcáreos). Un control inadecuado de la dureza del agua durante el pretratamiento puede provocar incrustaciones, reduciendo la eficacia de la transferencia de calor en las columnas. El proceso requiere un equilibrio continuo del vapor y el agua de refrigeración, lo que exige una gran experiencia operativa.

Producción por métodos de filtración por membrana

La producción basada en membranas consiste en purificar el agua mediante métodos de separación mecánica/eléctrica sin necesidad de hervirla. Mediante combinaciones de ósmosis inversa (RO), electrodesionización (EDI) y ultrafiltración (UF), es posible obtener agua de calidad WFI. El objetivo de los métodos de membrana es eliminar iones, sustancias orgánicas, partículas y microorganismos mediante una serie de pasos de purificación adecuados. Un proceso típico de producción de WFI basado en membranas consta de las siguientes etapas:

Pretratamiento

Al igual que en la destilación, el agua bruta de los sistemas de membrana se somete a un tratamiento previo. Las partículas se eliminan por filtración (utilizando filtros de cartucho o de arena); el cloro y los contaminantes orgánicos se eliminan con filtros de carbón activado, y la dureza se reduce mediante el ablandamiento del agua. Este paso es importante para evitar el ensuciamiento de las membranas y prolongar su vida útil.

Ósmosis inversa de primer paso (RO)

El agua sometida a pretratamiento se introduce a alta presión en las membranas de ósmosis inversa. Las membranas de ósmosis inversa permiten el paso de las moléculas de agua al tiempo que retienen la mayor parte de las sales disueltas, las moléculas orgánicas de gran tamaño y los microorganismos. El permeado del primer paso de la ósmosis inversa es un agua de baja conductividad de la que se han eliminado la mayoría de los iones disueltos totales (aproximadamente el 98%).

Segundo paso de purificación (RO o EDI)

Una ósmosis inversa de una sola pasada suele ser insuficiente para lograr la pureza del WFI, por lo que es necesaria una segunda etapa de purificación. Puede tratarse de una unidad de ósmosis inversa de segundo paso o de un módulo EDI. La ósmosis inversa elimina los contaminantes iónicos restantes, mientras que la EDI desioniza continuamente el agua combinando resinas de intercambio iónico con membranas bajo una corriente eléctrica. El módulo EDI desmineraliza el agua hasta niveles de conductividad ultrabajos y, mediante gradientes de pH elevados, ayuda a eliminar las sustancias orgánicas y las bacterias. Al final de esta etapa, el agua cumple los criterios de pureza iónica para WFI.

Ultrafiltración (UF) (si es necesario)

Uno de los aspectos más críticos de la producción de WFI es la eliminación de endotoxinas. Aunque las membranas de ósmosis inversa y EDI capturan muchas bacterias y endotoxinas, puede emplearse la ultrafiltración como protección adicional. Las membranas de UF suelen tener un valor de corte de unos 6.000 daltons y pueden filtrar moléculas más grandes, como bacterias y endotoxinas. En algunos sistemas, la UF se utiliza en lugar de una segunda etapa de ósmosis inversa para proporcionar un nivel adicional de eliminación de endotoxinas. Los módulos de ultrafiltración están diseñados para ser desinfectados con agua caliente o productos químicos.

Almacenamiento y distribución

Si el agua producida por el sistema de membranas cumple con la calidad requerida, se transfiere a un tanque de almacenamiento de WFI. El WFI producido por las membranas suele salir a temperatura ambiente (WFI frío). Por lo tanto, la desinfección periódica del sistema de almacenamiento y distribución es fundamental para evitar la proliferación microbiana. Los sistemas modernos de WFI de membrana están diseñados para evitar la formación de biopelículas mediante la desinfección periódica con agua caliente (por ejemplo, haciendo circular agua a 80-85°C) o utilizando desinfección con ozono/UV. Cuando se almacena WFI fría, el aire del tanque se protege con un filtro de aire hidrófobo de 0,2 µm y, si es necesario, se aplican métodos como la ozonización dentro del tanque para suprimir el crecimiento microbiano.

Ventajas y desventajas de la filtración por membrana

Ventajas de la filtración por membrana

Ahorro de energía y costes: Dado que los procesos de membrana no requieren cambio de fase (evaporación), consumen mucha menos energía. En comparación con la destilación, los sistemas de membrana pueden proporcionar hasta un 90% de ahorro en los costes de explotación y reducir la inversión de capital hasta en un 70%. Esto hace que el uso de sistemas RO/EDI resulte económicamente atractivo para instalaciones que requieren grandes volúmenes de agua.

Ocupa menos espacio: Los sistemas de membrana pueden diseñarse a menudo como unidades compactas y empaquetadas. Un sistema RO+EDI+UF montado sobre patines ocupa menos espacio y ofrece más flexibilidad en la disposición de la planta que una unidad de destilación multiefecto equivalente. Además, el tiempo de puesta en marcha de estos sistemas es menor y, gracias a su diseño modular, resulta más fácil ampliar o reubicar la capacidad.

Idoneidad para el uso bajo demanda: Los sistemas de membrana pueden adaptarse más rápidamente a las operaciones de arranque y parada y a las tasas de producción variables porque no requieren largos periodos de calentamiento. Esto permite un rápido arranque y parada de la producción de agua, mejorando la eficiencia operativa, especialmente en instalaciones con producción intermitente.

Menos residuos y consumo de agua: Los sistemas de membrana bien diseñados pueden alcanzar altos índices de recuperación. Mientras que la destilación suele incurrir en pérdidas a través de la purga de la caldera y el agua de refrigeración, los sistemas RO/EDI de doble etapa convierten la mayor parte del agua de alimentación en agua de producto, lo que se traduce en menos residuos concentrados. Esto es beneficioso desde el punto de vista de la sostenibilidad.

Desventajas de la filtración por membrana

Riesgo de contaminación microbiana: El mayor desafío para los sistemas de membrana es su susceptibilidad al crecimiento microbiano. Las unidades RO/EDI que funcionan a temperatura ambiente pueden favorecer la formación de biopelículas si no se desinfectan periódicamente. Además, las superficies interiores de las membranas de ósmosis inversa no suelen tener un diseño "higiénico" y su estructura acanalada puede permitir que las bacterias se adhieran y se multipliquen. Por lo tanto, es necesario un control microbiano estricto en los sistemas de membrana mediante el uso de lámparas UV, la desinfección periódica con agua caliente/productos químicos y la supervisión continua.

Fallos de la membrana y seguridad: Las membranas de ósmosis inversa y las unidades EDI pueden presentar fugas debido a daños físicos o al desgaste. Especialmente en los sistemas de ósmosis inversa, un fallo en la integridad de la membrana puede permitir que los contaminantes del agua bruta pasen al agua de producto. Para mitigar estos riesgos, los sistemas están equipados con membranas de doble etapa, pruebas de integridad (por ejemplo, pruebas de mantenimiento de la presión para los módulos de UF) y dispositivos de control continuo de la calidad.

Validación y proceso normativo: Históricamente, las autoridades europeas han sido cautelosas con los métodos de membrana para la producción de WFI, permitiendo tradicionalmente sólo la destilación. Aunque la Farmacopea Europea ha sido revisada para incluir los sistemas de membrana, se exige a las empresas que validen exhaustivamente que estos sistemas son tan seguros como la destilación. Los organismos reguladores, como la FDA/EMA, hacen gran hincapié en los planes de control microbiano y en los datos de supervisión continua, lo que conlleva unos requisitos de documentación e inspección más exhaustivos para los sistemas de membrana.

Costes de mantenimiento y consumibles: Las membranas requieren una limpieza química periódica (CIP) y una sustitución regular. Por ejemplo, si se produce una penetración de cloro, las membranas de ósmosis inversa pueden resultar dañadas, por lo que el filtro de carbón activado de la fase de pretratamiento debe sustituirse periódicamente. Las unidades EDI son sensibles y las fluctuaciones en la calidad del agua de alimentación pueden afectar a su rendimiento. Por consiguiente, los costes de mantenimiento de los sistemas de membranas se manifiestan en forma de sustituciones periódicas de membranas/filtros, a diferencia del mantenimiento de calderas que requiere la destilación.

Parámetros que deben controlarse

Durante la producción y el uso de WFI, se supervisan diversos parámetros de control de calidad para garantizar que el agua mantiene los estándares requeridos. Las definiciones farmacopeicas especifican estos parámetros y los criterios de aceptación para garantizar la seguridad y pureza del producto. Los parámetros clave incluyen:

Conductividad

La conductividad eléctrica del agua indica el nivel de impurezas iónicas presentes. Teóricamente, el agua ultrapura tiene una conductividad extremadamente baja (aproximadamente 0,055 µS/cm a 25°C para el H₂O completamente puro). Según los criterios farmacopeicos, la conductividad del WFI no debe superar 1,3 µS/cm a 25°C. La Farmacopea Europea especifica un valor máximo de alrededor de 1,1 µS/cm a 20°C, que se considera equivalente a la norma USP. La conductividad suele medirse de forma continua mediante sensores en línea. Un valor de conductividad creciente puede indicar la intrusión de un contaminante iónico o la saturación de las resinas de intercambio iónico del sistema. Por ejemplo, un aumento repentino de la conductividad en un sistema de membranas podría indicar una disminución del rendimiento de la ósmosis inversa o una fuga que mezcle el agua bruta con el agua de producto. En tales casos, se inspecciona el equipo correspondiente y, si es necesario, se detiene el sistema para realizar tareas de mantenimiento.

Carbono orgánico total (COT)

El COT representa la cantidad total de sustancias orgánicas disueltas en el agua, expresada en términos de contenido de carbono. Los contaminantes orgánicos (por ejemplo, metabolitos microbianos, componentes orgánicos de la biopelícula o impurezas orgánicas del agua de origen) no son deseables en WFI porque pueden promover el crecimiento microbiano o comprometer la pureza del producto. Tanto la USP como la EP exigen que el nivel de COT en WFI no supere los 0,5 mg/L (500 ppb). El COT suele medirse de forma continua o periódica mediante analizadores en línea que detectan el contenido orgánico del agua a través de métodos de oxidación y espectrofotométricos. Un aumento del COT es un indicio de contaminación orgánica. Por ejemplo, si un componente plástico del sistema empieza a degradarse, puede lixiviar sustancias orgánicas, o los filtros ineficaces pueden no eliminarlas. En tales casos, se detiene la producción de agua, se investiga la causa y se aplican medidas como la limpieza química de tanques y tuberías.

Carga microbiana (biocarga)

La calidad microbiológica del agua de inyección es fundamental, ya que repercute directamente en la seguridad del paciente. Las farmacopeas especifican los límites de microorganismos viables en el agua de inyección. En general, se acepta que el recuento total de bacterias aerobias en una muestra de 100 mL de WFI debe ser inferior a 10 unidades formadoras de colonias (UFC). En una muestra de 100 mL, puede haber un máximo de <10 UFC. En un sistema WFI bien operado, este valor suele ser 0 o indetectable. Además, las pruebas farmacopeicas exigen que microorganismos patógenos como E. coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus estén ausentes en el WFI. El control microbiológico suele realizarse diariamente o a intervalos determinados, tomando muestras y cultivándolas en placas de Petri. Los resultados se evalúan contando las colonias tras la incubación. Si alguna muestra supera los límites o si se detectan agentes patógenos, constituye una situación de alarma. En tales casos, se desconecta inmediatamente el sistema de agua, se realiza un análisis de la causa raíz (para determinar si el problema se debe a la contaminación de una válvula, al mal funcionamiento de un filtro, a la ventilación insuficiente del tanque de almacenamiento, etc.), se aplican medidas correctoras como la higienización integral (mediante agua caliente o desinfección química) y no se utiliza el agua de producción hasta que las pruebas posteriores confirmen el cumplimiento de las normas de calidad del agua.

Niveles de endotoxinas bacterianas (pirógenos)

Las endotoxinas son sustancias tóxicas liberadas por las paredes celulares de las bacterias Gram negativas que pueden provocar reacciones febriles en los seres humanos. El contenido de endotoxinas del WFI debe ser inferior a 0,25 unidades de endotoxinas (EU/mL). Este criterio implica que el WFI debe ser prácticamente no pirogénico. Las pruebas de endotoxinas se realizan en el laboratorio mediante la prueba LAL (Lisado de amebocitos de Limulus). Si los niveles de endotoxinas superan el límite (por ejemplo, por encima de 0,25 EU/mL), indica una probable contaminación bacteriana en el sistema; aunque no haya bacterias vivas, los restos de bacterias muertas pueden acumularse en forma de endotoxinas. En tales casos, se revisa inmediatamente el sistema de agua y, si es necesario, se esteriliza todo el sistema con vapor de agua caliente y se vuelve a analizar.

Otros parámetros físico-químicos

Además de los parámetros clave mencionados, las monografías farmacopeicas incluyen otras pruebas de pureza para el WFI. Por ejemplo, pruebas de apariencia (el agua debe ser incolora, transparente y libre de partículas), pH (normalmente entre 5,0 y 7,0, aunque esta prueba se realiza en condiciones específicas ya que el agua pura no está tamponada), metales pesados (<0,1 ppm) y límites para iones específicos (como cloruro, amonio, calcio y magnesio) se encuentran entre los criterios de aceptación. Estas pruebas suelen verificarse mediante análisis periódicos de laboratorio. En la práctica moderna, las mediciones de conductividad y COT sustituyen en gran medida a estas pruebas de pureza iónica y orgánica; si una muestra WFI muestra una conductividad y un COT bajos, se supone que los metales pesados, el cloruro, etc., ya están por debajo de los límites especificados. No obstante, para garantizar la calidad, estos parámetros adicionales se confirman periódicamente mediante análisis de laboratorio.

Interpretación de resultados y acciones

Los datos obtenidos del control de calidad WFI se evalúan continuamente mediante el análisis de tendencias. Por ejemplo, un aumento gradual de la conductividad o del COT puede indicar un mal funcionamiento inminente del sistema y desencadenar un mantenimiento proactivo. Los resultados de las pruebas microbiológicas suelen evaluarse como un criterio de "pasa/no pasa", e incluso el más mínimo incumplimiento suele provocar el cierre del sistema de agua y el inicio de un exhaustivo proceso de reesterilización y validación antes de que el agua de producción pueda volver a utilizarse. El control de cada parámetro garantiza conjuntamente la integridad química y microbiológica del agua. Un sistema WFI bien gestionado emplea sistemas de control automatizados con alarma; si la conductividad o el COT superan los límites preestablecidos, se genera una alerta automática para que los operarios puedan intervenir de inmediato. En general, el principio rector en el funcionamiento de un sistema WFI es "impedir que entre la contaminación, detectarla si lo hace e impedir que llegue al producto."

Aplicaciones industriales

El WFI, gracias a su pureza y fiabilidad, constituye la base de procesos críticos en muchas industrias. Las principales aplicaciones y finalidades son las siguientes:

Producción farmacéutica

En la industria farmacéutica, el WFI se utiliza como disolvente sobre todo en la formulación de productos parenterales (los que se administran mediante inyección). Durante la preparación de preparados estériles como soluciones inyectables, sueros, vacunas, fluidos de infusión intravenosa y colirios, las sustancias activas y auxiliares se disuelven en WFI. Por ejemplo, cuando se reconstituye un antibiótico en polvo antes de la inyección o se diluye un fármaco de quimioterapia en una solución salina, el agua utilizada debe ser de calidad WFI. El uso de WFI garantiza que estos productos puedan administrarse con seguridad a los pacientes. Además, en la producción de materias primas farmacéuticas (producción de API), se prefiere el uso de WFI en etapas finales como la cristalización, el lavado o la dilución para evitar residuos iónicos o microbianos no deseados en el producto.

Procesos asépticos y biotecnológicos

Muchos productos del sector biotecnológico (anticuerpos monoclonales, biofármacos proteicos, vacunas, etc.) se administran por vía parenteral. Por consiguiente, el WFI también es vital en los procesos de producción biotecnológica. El agua pura se utiliza habitualmente en la preparación de medios de cultivo celular; cuando el producto final se destina a la inyección en humanos, incluso la preparación del medio puede favorecer el uso de WFI. En los procesos de purificación posteriores, los tampones y los fluidos de elución de cromatografía se preparan con WFI para evitar un aumento del riesgo de contaminación durante el proceso. Además, en la limpieza de equipos como fermentadores o biorreactores, el WFI se utiliza para lavar los microorganismos residuales y evitar la acumulación de endotoxinas. En la producción de productos liofilizados, el agua que se añade al producto debe ser WFI, ya que cualquier ion residual después del secado podría afectar a la estabilidad del producto.

Limpieza y esterilización de equipos

Tanto en la fabricación farmacéutica tradicional como en la biotecnología, la limpieza de los equipos de producción es un paso fundamental. Las superficies de los equipos que entran en contacto con el producto -como biorreactores, tanques de mezcla, tuberías y máquinas de llenado- se enjuagan con WFI tras el procesamiento o el cambio de producto. La ausencia de iones y microorganismos en WFI garantiza que no queden residuos ni cargas biológicas en las superficies de los equipos tras la limpieza. El uso de WFI es habitual durante el último paso de aclarado en los sistemas de limpieza in situ (CIP). Del mismo modo, los materiales que se van a esterilizar en autoclave (botellas, tapones, utensilios) se aclaran con WFI para eliminar cualquier residuo químico antes de la esterilización, evitando que los residuos se descompongan y contaminen los productos durante la esterilización.

Productos sanitarios y asistencia médica

WFI no sólo se utiliza en productos farmacéuticos, sino también en dispositivos médicos y aplicaciones hospitalarias. Por ejemplo, antes de su implantación, los dispositivos médicos o los instrumentos quirúrgicos se enjuagan con WFI para garantizar que no queden residuos pirogénicos. En la preparación de soluciones de diálisis o la producción de fluidos de hemofiltración, el uso de WFI es esencial. En los hospitales, las ampollas estériles de WFI se utilizan para reconstituir medicamentos en polvo (como viales de antibióticos inyectables) inmediatamente antes de su uso. Las soluciones de irrigación ocular y tisular también se preparan con WFI. En todos estos ejemplos, la elevada pureza del WFI pretende eliminar el riesgo de reacciones tóxicas o infecciosas en el producto final administrado al paciente.

Fines analíticos y de investigación

WFI también es el disolvente preferido para análisis o experimentos delicados en laboratorios. Por ejemplo, en los laboratorios de control de calidad farmacéutica, la preparación de soluciones de referencia y reactivos con WFI aumenta la fiabilidad de los resultados analíticos. En la investigación biológica, especialmente en experimentos in vitro sensibles a las endotoxinas (como cultivos celulares primarios o preparaciones para pruebas de LAL), el uso de WFI evita resultados engañosos. Aunque el elevado coste de la producción de WFI lleva a veces a los laboratorios a utilizar agua "ultrapura" procedente de sistemas de agua de alta pureza, se sigue prefiriendo WFI para los ensayos biológicos más críticos.

En resumen, el WFI desempeña un papel de "agua de seguridad" en muchos campos que van de la farmacia a la biotecnología, de los dispositivos médicos a las aplicaciones clínicas. Su presencia garantiza la fiabilidad de los productos y tratamientos, mientras que su ausencia puede plantear graves riesgos. Por este motivo, en la industria el WFI no sólo se considera una materia prima, sino también una norma de calidad.

Criterios de diseño y aplicación

El diseño de los sistemas WFI debe atenerse a principios de ingeniería higiénica que salvaguarden la calidad del producto. Al planificar un sistema de producción, almacenamiento y distribución de WFI, los principales criterios que deben tenerse en cuenta son:

Selección de materiales y características superficiales

Todas las superficies en contacto con WFI deben ser de materiales altamente resistentes a la corrosión e inertes. Normalmente se prefiere el acero inoxidable AISI 316L. Debido a su bajo contenido en carbono, el 316L es resistente a la sensibilización tras la soldadura y es duradero frente a la corrosión inducida por cloruros. El acabado de la superficie es crucial: las superficies interiores lisas dificultan la adhesión bacteriana. Por este motivo, las superficies interiores de las tuberías y depósitos WFI suelen electropulirse para lograr una rugosidad superficial de Ra ≤ 0,5 micras. El acero inoxidable de alta calidad también minimiza los problemas de oxidación conocidos como "rouging". Los sellos, juntas y componentes similares utilizados en las tuberías deben ser de teflón o silicona y ajustarse a las normas USP Clase VI de alimentos/médica para garantizar que no se filtren sustancias solubles en el agua.

Diseño del depósito de almacenamiento

Por lo general, el WFI se produce de forma continua y se almacena en un tanque intermedio. En el diseño de estos tanques, garantizar barreras estériles y evitar el estancamiento del agua son factores clave. Aunque el tanque suele funcionar a presión atmosférica, está equipado con un filtro de aire hidrófobo de 0,22 µm en la parte superior para esterilizar el aire entrante y evitar la entrada de microbios del entorno externo. Los tanques WFI suelen ser de doble pared o estar equipados con una camisa calefactora para mantener la temperatura del agua requerida. En los sistemas WFI calientes, el agua del depósito se mantiene continuamente a unos 80 °C, lo que es crucial para evitar la formación de biopelículas. El control de la temperatura dentro del depósito se consigue mediante un sistema de control PID conectado a la camisa de vapor. Además, para evitar zonas muertas en el interior del depósito, se instala una bola de pulverización de modo que el agua caliente que retorna moje continuamente las superficies interiores. Este diseño es fundamental para garantizar que ningún punto del interior del tanque permita el crecimiento microbiano. El fondo del tanque debe ser cónico con una salida de desagüe para garantizar un drenaje completo.

Sistema de distribución (circulación)

El conducto de distribución que transporta el agua desde el depósito de producción de WFI hasta los puntos de uso suele diseñarse como un sistema de circuito cerrado. Una bomba de circulación hace circular continuamente el agua en este bucle, garantizando que el agua no se enrancie y mantenga la calidad deseada en todo momento. Las tuberías de distribución deben ser lo más cortas e ininterrumpidas posible, con juntas soldadas mediante soldadura orbital para evitar la formación de rebabas o grietas. Al diseñar el trazado de las tuberías, se prevé una pendiente (normalmente en torno a 1:100, lo que significa una inclinación del 1%) para permitir el drenaje completo de los puntos bajos. Esto facilita la evacuación del agua durante la limpieza o el mantenimiento. Además, ajustando la dirección del caudal y la posición de las válvulas, se mantiene el equilibrio hidráulico para que cada punto de uso reciba un caudal constante. La velocidad del caudal es uno de los parámetros críticos: normalmente se mantiene en las tuberías una velocidad lineal objetivo de aproximadamente 1,5 m/s (5 pies/s). Esta velocidad crea turbulencias que desalientan la formación de biopelículas y favorecen una distribución uniforme de la temperatura. La velocidad del flujo en la línea de retorno se mantiene como mínimo en torno a 1 m/s para que el agua esté siempre en movimiento.

Prevención de volúmenes muertos y piernas muertas

En los diseños de bucle para WFI, es vital evitar "tramos muertos" o secciones salientes de tubería en las que el flujo se estanque. La norma general del sector es que cualquier sección de tubería que se ramifique desde la línea principal (como para un puerto de muestreo o una sonda de medición) no debe superar 6 veces el diámetro interior (regla 6D). Por ejemplo, si la línea principal tiene un diámetro de 2 cm, el tramo muerto no debe superar los 12 cm. Esta regla minimiza el riesgo de proliferación bacteriana en zonas estancadas. Las válvulas de volumen muerto cero (válvulas de diafragma de pata muerta cero) son preferibles para los puntos de uso porque su diseño impide que se forme cualquier bolsa estancada en la entrada de la válvula, incluso cuando está cerrada. Además, todos los accesorios, como los puertos de los sensores y los puntos de muestreo, se colocan para crear un volumen muerto mínimo sin perturbar el flujo. Cuando el sistema está apagado o no se utiliza durante periodos prolongados, debe ser posible drenar y secar completamente todo el circuito; por lo tanto, las válvulas de drenaje se instalan en los puntos más bajos.

Selección de bombas y válvulas

La bomba de circulación debe ser una bomba centrífuga de diseño higiénico fabricada en acero inoxidable. Sus cierres mecánicos deben elegirse de forma que no introduzcan contaminantes en el agua; en algunos sistemas se utilizan bombas acopladas magnéticamente para eliminar el riesgo de contaminación por lubricantes de los cierres, como la grasa. Las válvulas en los puntos de uso suelen ser válvulas de diafragma higiénicas, compuestas por un diafragma de PTFE/Teflon y un cuerpo de acero inoxidable. Estas válvulas son fáciles de limpiar mediante CIP y no crean volúmenes muertos. Todas las válvulas y componentes de conexión deben ser resistentes a la esterilización, ya que las juntas no deben fundirse al exponerlas periódicamente a agua caliente o vapor. Cuando sea necesario, pueden utilizarse válvulas automáticas (neumáticas o eléctricas) para poder controlar el sistema a distancia durante los procesos CIP/SIP.

Calefacción/refrigeración y control de la temperatura

Si el sistema se diseña como un sistema WFI caliente, debe haber un sistema de calefacción para mantener el agua a unos 80°C tanto en el depósito de almacenamiento como en el circuito de distribución. Mientras se suministra vapor a la camisa del depósito, las tuberías del bucle se aíslan o se calientan para evitar el enfriamiento. Alternativamente, el agua del tanque de almacenamiento puede circular a través de un intercambiador de calor para mantener una temperatura de unos 80°C. En el punto de uso, si el agua está demasiado caliente, se puede emplear un pequeño intercambiador de calor en el punto de uso (normalmente de doble tubo o de placas y estéril) para enfriarla inmediatamente. En los sistemas WFI fríos, en lugar de mantener el agua caliente continuamente, se realiza una higienización periódica; por ejemplo, el agua del circuito puede calentarse a 80-85°C durante 1 hora una vez al día y luego enfriarse. Se trata de una elección de diseño, y los equipos (como membranas y juntas) se seleccionan para soportar las temperaturas requeridas. Tanto si el sistema está caliente como frío, los sensores de temperatura, los sensores de conductividad y los caudalímetros se colocan estratégicamente a lo largo de las líneas de distribución de WFI y se conectan a un sistema PLC/SCADA central. Esto permite supervisar y controlar en tiempo real los parámetros del agua.

Automatización y control

Los sistemas WFI modernos funcionan de forma totalmente automática. El control del nivel del depósito, el control de la velocidad de la bomba y la regulación de la temperatura y la presión se programan a través de un PLC. Por ejemplo, el sistema puede pasar al modo de producción cuando el nivel del depósito es bajo y detener la destilación o la purificación cuando está lleno. La presión y el caudal del circuito se miden continuamente; si se abre una válvula de punto de uso, se aumenta la frecuencia de la bomba para compensar la caída de presión, etcétera. Además, los analizadores de conductividad y COT en línea controlan continuamente la calidad del agua, generando alarmas si algún parámetro supera su umbral. Esta automatización minimiza los errores humanos y garantiza una calidad constante. Todos los datos críticos se registran y archivan de conformidad con los requisitos de integridad de datos (como 21 CFR Parte 11).

Diseño para limpieza y esterilización

Un sistema WFI debe poder esterilizarse cuando no se utilice o a intervalos rutinarios. Para ello, el diseño incorpora puntos SIP (vapor in situ). El vapor saturado procedente de un generador de vapor limpio se suministra al tanque de almacenamiento y a la línea de distribución para esterilizar todo el sistema a 121°C. Como alternativa, la pasteurización con agua caliente a 80-90°C es un método habitual. Algunos sistemas están incluso diseñados para limpiarse con desinfectantes químicos (por ejemplo, haciendo circular ozono o ácido peracético). El aspecto importante es que el sistema esté diseñado para que estos procedimientos de limpieza puedan realizarse fácilmente (por ejemplo, todos los componentes deben soportar las temperaturas requeridas y deben preverse puntos de conexión adecuados), y que el sistema pueda enjuagarse fácilmente y volver a ponerse en servicio después. Dado que puede haber bolsas de aire en los tanques de almacenamiento y en las tuberías largas, en el diseño se han previsto puntos adecuados de ventilación y drenaje de condensados.

En resumen, el diseño de un sistema WFI representa la intersección de los principios del diseño higiénico y la ingeniería. Un sistema bien diseñado minimiza los volúmenes muertos, emplea materiales adecuados, garantiza una automatización robusta y es capaz de limpiarse y suministrar agua de forma fiable. De este modo, la WFI no funciona como un factor de riesgo en los procesos de producción, sino como una garantía de seguridad.

Posibles problemas y soluciones propuestas

Incluso los sistemas mejor diseñados y gestionados pueden tener problemas de vez en cuando. Los posibles problemas de los sistemas WFI y las correspondientes estrategias de solución pueden resumirse como sigue:

Riesgo de contaminación microbiana

El mayor enemigo de los sistemas WFI es el crecimiento microbiano no deseado. Las regiones de agua estancada o una higienización insuficiente pueden provocar la formación de colonias bacterianas. Esto no sólo aumenta la carga microbiológica del agua, sino que también eleva los niveles de endotoxinas, ya que las bacterias mueren y liberan endotoxinas. Como solución, minimizar los volúmenes muertos durante la fase de diseño (por ejemplo, aplicando la regla 6D) es el primer paso. En la fase operativa, debe llevarse a cabo una higienización periódica con agua caliente o una esterilización con vapor. Por ejemplo, hacer circular el sistema a 80 °C durante 2 horas cada fin de semana evita la mayor parte de la formación de biopelículas. En los sistemas fríos, puede aplicarse una ozonización continua a dosis bajas con posterior neutralización del ozono residual mediante luz ultravioleta antes de utilizar el agua. Además, se recomienda abrir todas las válvulas y drenar el agua estancada ("flush") periódicamente para evitar la acumulación. Aunque es imposible eliminar por completo el riesgo de contaminación microbiana, la vigilancia continua (muestreo rutinario y pruebas microbiológicas rápidas) permite la detección e intervención tempranas. Si se detecta un caso de contaminación, las primeras acciones deben ser una SIP (esterilización por vapor) completa del sistema, la sustitución de los filtros pertinentes, la identificación y corrección de la fuente de contaminación (por ejemplo, un sello defectuoso o una válvula abierta accidentalmente). El agua de producción no debe utilizarse hasta que vuelva a cumplir las especificaciones.

Acumulación de endotoxinas

En estrecha relación con el punto anterior, hay situaciones en las que los niveles de endotoxinas pueden ser elevados aunque los análisis microbiológicos indiquen que el agua está limpia. Esto se debe normalmente a la formación de biopelículas o restos de bacterias muertas que se han adherido al sistema. Por ejemplo, si la desinfección fue inadecuada durante un tiempo, puede haberse formado una biopelícula bacteriana en el interior de las tuberías y, tras la muerte de las bacterias, quedan endotoxinas de lipopolisacáridos (LPS). Estas endotoxinas pueden no ser detectadas por las pruebas de cultivo estándar, pero se revelan mediante la prueba de LAL. El mejor enfoque para prevenir los problemas de endotoxinas es evitar el crecimiento microbiano desde el principio. Además, la "limpieza profunda" periódica del sistema con detergentes calientes de pH alto seguidos de circulación ácida de pH bajo puede romper químicamente la biopelícula y las endotoxinas. Algunas instalaciones desconectan el sistema WFI una vez al año para realizar dicha limpieza química y después lo aclaran con agua pura. Si se supera el límite de endotoxinas, una solución a corto plazo puede ser hacer pasar el agua por una línea adicional con carbón activado y ultrafiltración para eliminar las endotoxinas; sin embargo, la solución fundamental es la esterilización completa del sistema y, si es necesario, la sustitución de los componentes afectados (como una sección de tubería con biopelícula enquistada).

Averías y fugas en los equipos

Los sistemas WFI constan de diversos equipos, como bombas, intercambiadores de calor, sensores y válvulas. Con el tiempo, estos componentes pueden sufrir averías. Por ejemplo, si el cierre mecánico de la bomba se desgasta, las fugas de lubricante pueden contaminar el agua, o si se produce una grieta en un intercambiador de calor, el vapor o el agua caliente del lado de la calefacción pueden mezclarse con el agua del producto. Estos fallos pueden provocar la introducción de sustancias extrañas en el agua. Por lo tanto, el mantenimiento periódico es esencial: las juntas de las bombas deben sustituirse tras un periodo determinado de funcionamiento, los intercambiadores de calor deben someterse a pruebas rutinarias de presión y las calibraciones de los sensores deben realizarse cada seis meses. Además, algunos componentes se sustituyen proactivamente antes de llegar al final de su vida útil (por ejemplo, las membranas elastoméricas de las válvulas de diafragma pueden sustituirse anualmente). El empleo de equipos críticos redundantes, como tener dos bombas (una de reserva), aumenta la fiabilidad del sistema; en caso de avería, el sistema puede seguir funcionando sin interrupción. Se instalan bandejas de goteo y sensores de detección de fugas en los lugares propensos a las fugas, lo que garantiza que cualquier fuga active una alarma.

Sistema de control y supervisión

Aunque la automatización es beneficiosa, las lecturas defectuosas de los sensores o el mal funcionamiento del PLC pueden dar lugar a información engañosa. Por ejemplo, si una sonda de conductividad se ensucia, puede indicar falsamente una conductividad alta en un agua por lo demás pura. En estos casos, los operarios podrían alarmarse innecesariamente o, por el contrario, un sensor defectuoso podría enmascarar una contaminación real. Por lo tanto, la calibración periódica de los sensores es esencial y los parámetros críticos deben comprobarse con varios sensores (por ejemplo, utilizando dos sensores de conductividad en los circuitos de almacenamiento y retorno). En caso de error de software en el sistema PLC/SCADA, las válvulas y bombas críticas deben poder funcionar en modo manual como reserva. Además, deben instalarse un sistema de alimentación ininterrumpida (SAI) y sistemas de copia de seguridad de datos para garantizar el registro continuo de datos. Los operarios también deben recibir formación sobre los procedimientos adecuados en caso de situaciones de alarma; por ejemplo, si se produce una alarma de conductividad, debe tomarse inmediatamente una muestra para realizar pruebas de laboratorio y verificar la lectura del sensor.

Problemas de corrosión y materiales

Paradójicamente, como el WFI es tan puro, puede disolver la capa protectora de óxido del acero inoxidable, un efecto conocido como "rouging". El "rouging" puede provocar una ligera decoloración rojiza en el sistema y, a largo plazo, puede causar contaminación por partículas, aunque menos grave que las endotoxinas. Para evitarlo, las superficies de acero inoxidable deben pasivarse adecuadamente (mediante pasivación ácida tras la fabricación y el mantenimiento). Si se observan rugosidades (por ejemplo, depósitos anaranjados en los filtros), el sistema debe apagarse según lo previsto y limpiarse con productos químicos como el ácido cítrico antes de pasivarlo de nuevo. Además, debe evitarse el uso conjunto de diferentes metales o aleaciones (lo que podría provocar corrosión galvánica); el diseño debe favorecer el uso de un único tipo de material (acero inoxidable 316L) en la medida de lo posible. En los casos en que los componentes, como las juntas o determinados dispositivos de medición, estén fabricados con materiales diferentes, deben realizarse pruebas para garantizar que no se filtren al agua sustancias extraíbles.

Degradación durante el almacenamiento y el transporte

El WFI suele consumirse en el lugar de producción, pero en algunos casos puede ser necesario transportarlo en camión cisterna a otra instalación o envasarlo (como ampollas o viales estériles) para su distribución. El WFI a granel corre un alto riesgo durante el transporte porque la circulación y el control de la temperatura dentro de un camión cisterna son limitados. Si es necesario el transporte en cisterna, ésta debe limpiarse y esterilizarse previamente, mantenerse a 70-80°C si es posible, y descargarse inmediatamente a la llegada. La duración del transporte debe ser lo más corta posible. El espacio aéreo de la cisterna también debe filtrarse con un filtro de 0,2 µm y, en algunos casos, se practica la aplicación de un gas inerte (como el nitrógeno). Por otra parte, los WFI estériles envasados suelen esterilizarse en autoclave o llenarse asépticamente tras su producción. Estos productos deben utilizarse rápidamente tras su apertura porque, una vez abiertos, la exposición al medio ambiente puede provocar un rápido crecimiento microbiano. En cuanto al almacenamiento, si el WFI se mantiene en un depósito durante un periodo prolongado tras la producción, se aplican métodos como mantenerlo caliente y hacerlo circular continuamente, o incluso la ozonización. Algunas instalaciones inyectan bajas concentraciones de ozono en el circuito de WFI durante las horas de menor consumo y luego neutralizan el ozono con luz UV por la mañana para que el agua permanezca libre de microbios incluso cuando no se utiliza.

Procesos de mantenimiento y validación

Los sistemas WFI se consideran equipos críticos según las GMP (Buenas Prácticas de Fabricación) y deben cualificarse/validarse periódicamente. Esto se realiza tanto durante la configuración inicial (IQ, OQ, PQ - Installation/Operational/Performance Qualification) como en el marco de un proceso de revalidación anual. La validación consiste en tomar muestras en días consecutivos para confirmar que todos los parámetros críticos (conductividad, COT, carga microbiana, endotoxinas) cumplen las especificaciones. Además, se realizan varias pruebas de desafío, por ejemplo, tomar muestras del punto de uso más remoto para comprobar si hay crecimiento microbiano o tomar muestras del agua 24 horas después de la parada del sistema para garantizar que no se produce degradación. Si estas pruebas se superan, el sistema sigue estando homologado. En cuanto al mantenimiento, después de cada actividad de mantenimiento (como una sustitución de membranas o juntas), se lleva a cabo una breve recalificación para demostrar que la calidad del agua no se ha visto afectada. El mantenimiento debe ser realizado por personal formado de acuerdo con los procedimientos, ya que incluso un pequeño error en un sistema estéril (por ejemplo, una junta mal instalada) puede provocar una contaminación importante. Deben almacenarse las piezas de repuesto críticas para que el sistema no permanezca fuera de servicio durante un periodo prolongado en caso de avería. Por último, cada problema debe tratarse como una desviación y someterse a un análisis de la causa raíz y a un proceso de acción correctiva/preventiva (CAPA). Este planteamiento es esencial para evitar que se repitan y mejorar continuamente el sistema.

En resumen, es prácticamente imposible reducir a cero los problemas en los sistemas WFI; sin embargo, mediante un mantenimiento proactivo, una supervisión rigurosa y unas prácticas de ingeniería adecuadas, los riesgos pueden gestionarse a niveles aceptables. Los sistemas WFI deben considerarse organismos vivos que requieren atención y mantenimiento periódicos. En caso de que surja un problema inesperado, un diagnóstico rápido y una intervención adecuada garantizan que la calidad del producto no se vea comprometida y que los procesos continúen sin problemas.

Normas y reglamentos internacionales

La producción y la calidad del agua de inyección están estrictamente regidas por farmacopeas y organismos reguladores internacionales. Las principales referencias incluyen la Farmacopea de Estados Unidos (USP), la Farmacopea Europea (EP), la Farmacopea Japonesa (JP), así como directrices de autoridades como la FDA, la EMA y recomendaciones de organizaciones como la OMS. El objetivo general de estas normas es garantizar que, independientemente del método de producción, WFI cumpla siempre un umbral mínimo de seguridad a escala mundial.

Armonización entre farmacopeas

Las principales farmacopeas -USP, EP y JP- han armonizado en gran medida sus normas WFI. Las tres especifican criterios idénticos de pureza química (conductividad ≤1,3 µS/cm @25°C, COT ≤0,5 mg/L) y microbiológica (≤10 UFC/100 mL, endotoxinas <0,25 EU/mL) para WFI. Por ejemplo, la sección <1231> de la USP y la monografía correspondiente indican que la WFI está sujeta a límites microbiológicos más estrictos que el agua purificada y especifican el límite de endotoxinas. El PE, en su monografía "Aqua ad iniectabilia", exige igualmente que el WFI supere la prueba de endotoxinas. En el pasado, la principal diferencia se refería a los métodos de producción: mientras que la USP ha aceptado durante mucho tiempo métodos "equivalentes a la destilación" para la producción de WFI, el PE tradicionalmente solo exigía la destilación. Sin embargo, a partir de 2017, la monografía del PE se revisó para establecer que los métodos alternativos que producen agua de pureza equivalente a la destilación a través de tecnologías de membrana también se pueden utilizar para WFI. Este cambio marcó un paso importante hacia la armonización global, y otras farmacopeas, como la farmacopea japonesa, han seguido su ejemplo. Sin embargo, algunas normas regionales -como la farmacopea china (a partir de 2017)- todavía pueden permitir solo la destilación. Por consiguiente, las empresas multinacionales también deben tener en cuenta los requisitos específicos de los mercados a los que pretenden vender sus productos.

USP (Farmacopea de los Estados Unidos)

La USP define el WFI como una subclase de agua purificada y estipula que no tiene por qué ser estéril, pero debe presentar una carga biológica muy baja. La USP detalla los límites de prueba de conductividad en línea y los procedimientos de prueba de COT de laboratorio para WFI. Además, el documento guía USP <1231> Water for Pharmaceutical Purposes describe las buenas prácticas para el diseño, el funcionamiento y la validación de los sistemas WFI. La USP también reconoce métodos de producción alternativos (equivalentes o superiores a la destilación, como RO+UF de doble paso) en determinadas condiciones. En Estados Unidos, las inspecciones suelen correr a cargo de la FDA, que también hace referencia al agua farmacéutica en secciones como 21 CFR 211.67, 211.84 y 211.94 (por ejemplo, en relación con el uso adecuado del agua en la limpieza de equipos). La FDA también ha publicado documentos orientativos como la "Guía de inspecciones de sistemas de agua de gran pureza" que comparten su perspectiva sobre los sistemas WFI. En resumen, el cumplimiento de las normas USP y las expectativas de la FDA es esencial para el mercado estadounidense.

EP (Farmacopea Europea) y EMA (Agencia Europea de Medicamentos)

El PE define WFI de forma similar; anteriormente también definió una categoría intermedia conocida como "Agua Altamente Purificada (HPW)". HPW se refería al agua producida por métodos sin destilación que eran químicamente de calidad WFI pero ligeramente más indulgentes en términos de niveles de endotoxinas. Con la revisión de 2017 que incorporó los métodos de membrana a la monografía WFI, la necesidad de una definición de HPW ha disminuido, unificando efectivamente los parámetros de calidad de USP y EP bajo una única norma WFI. Tras la revisión de la EP, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) publicó un documento de preguntas y respuestas explicando la nueva situación. La EMA hizo hincapié en el riesgo de proliferación microbiana en los sistemas de membrana y espera que las empresas gestionen estos riesgos con medidas sólidas. Las directrices GMP de la Unión Europea (EudraLex Volumen 4, Anexos 1 y 2) exigen que el agua utilizada en los productos estériles sea WFI e indican también la necesidad de utilizar WFI en la validación de la limpieza de los equipos. En Europa, las autoridades reguladoras nacionales (como BfArM en Alemania o ANSM en Francia) realizan inspecciones de acuerdo con las directrices del PE y la EMA. Las empresas que tengan previsto crear instalaciones de producción de WFI deben evaluar tanto la calidad del agua local (por ejemplo, las características del agua municipal) como los requisitos del PE para elegir un sistema adecuado.

JP (Farmacopea japonesa)

El JP está totalmente armonizado con las normas USP/EP sobre WFI. De hecho, tras los cambios en la PE en 2017, el Ministerio de Sanidad japonés permitió métodos de membrana para la producción de WFI. El JP incluso proporciona ejemplos de aplicación específicos, como el agua utilizada como disolvente en inyecciones para diabéticos. Los límites microbiológicos y el límite de endotoxinas son idénticos a los de la USP. El sistema de inspección japonés exige a los fabricantes que controlen y documenten continuamente la calidad del agua antes de cada uso. Además, Japón, que fue uno de los primeros en adoptar el registro electrónico, examina minuciosamente los datos de automatización de los sistemas WFI durante las inspecciones.

OMS y otras normas

La Organización Mundial de la Salud, en su Farmacopea Internacional, ofrece definiciones similares para el IFM. La OMS también publica documentos de orientación para los países en desarrollo. Por ejemplo, el Informe Técnico de la OMS Serie 970, Anexo 2, incluye directrices para el "Agua Farmacéutica". Este documento establece que el WFI debe producirse preferentemente por destilación, pero pueden aceptarse métodos alternativos si se validan adecuadamente. La OMS hace hincapié en que, incluso en entornos con recursos limitados, la norma WFI para la producción parenteral no es negociable. Además, los miembros de la FDA, la EMA y el PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) comparten un enfoque común en la inspección de los sistemas de agua. Las directrices del PIC/S, ampliamente reconocidas a escala internacional, sirven de referencia para la validación y el funcionamiento de los sistemas WFI.

Cumplimiento de la normativa y requisitos

Las instalaciones que producen y utilizan IFM deben cumplir los requisitos de las prácticas correctas de fabricación del mercado correspondiente. En la práctica, esto implica lo siguiente:

Documentación: Deben mantenerse registros de calidad completos relacionados con el sistema WFI (aprobación del diseño, protocolos IQ/OQ/PQ, registros de control diario, informes de desviación, análisis de tendencias).

Continuidad: La conformidad debe mantenerse no sólo durante la instalación, sino a lo largo de las operaciones diarias, lo que requiere una supervisión continua y programas de pruebas regulares.

Cualificación/Validación: Además de los procesos IQ/OQ/PQ, cualquier cambio en el sistema WFI (cambios de equipos, modificaciones de procedimientos, etc.) debe someterse a un proceso de análisis de riesgos y recalificación mediante control de cambios.

Formación y concienciación del personal: Los operadores y el personal de mantenimiento que trabajen con WFI deben ser plenamente conscientes tanto de la criticidad del agua como del funcionamiento del sistema. En la formación sobre prácticas correctas de fabricación, se hace hincapié en el papel específico de los sistemas WFI, ya que incluso un error menor (por ejemplo, dejar una válvula abierta por equivocación o un muestreo incorrecto) puede comprometer la calidad del agua.

Mantenerse al día: Las monografías farmacopeicas pueden revisarse periódicamente. Por ejemplo, la USP puede actualizar las metodologías para las pruebas de COT y conductividad, o el PE puede introducir nuevos límites. Las empresas deben hacer un seguimiento de estos cambios y actualizar sus procedimientos internos en consecuencia. Del mismo modo, a medida que avanza la tecnología (por ejemplo, con los sistemas de control microbiológico en línea), las empresas deben adoptar estas innovaciones cuando las oportunidades lo permitan.

Preparación para las inspecciones: Cuando la FDA o las autoridades locales inspeccionan la instalación, normalmente se examina el sistema WFI. Los inspectores examinan detalladamente los informes de validación, los datos de tendencias diarias, los historiales de alarmas y los registros de mantenimiento. Por lo tanto, es esencial mantener siempre un sistema y unos registros bien organizados y listos para la inspección.

En conclusión, las normas internacionales proporcionan un margen de seguridad común para los IFM: independientemente del método de producción, los IFM deben cumplir los criterios químicos y microbiológicos especificados y producirse de acuerdo con los principios de las BPF. Estas normas establecen los requisitos mínimos destinados a proteger la seguridad de los pacientes en todo el mundo, y es responsabilidad de los profesionales del sector aplicar y mantener estos requisitos en sus operaciones.