Applications de l'eau pour injection (WFI)

L'eau pour préparations injectables (EPI) est une forme d'eau hautement purifiée et stérile utilisée dans la production de médicaments injectables et dans diverses applications médicales. L'eau pour injection étant l'un des composants les plus critiques de la fabrication pharmaceutique, elle doit respecter des normes pharmacopées rigoureuses, telles que celles définies par la United States Pharmacopeia (USP) et la Pharmacopée européenne (EP). Ces normes garantissent que l'eau est exempte de contamination microbienne, d'endotoxines et de particules, ce qui assure sa sécurité et sa compatibilité avec les produits médicaux.

La production et l'utilisation de WFI sont étroitement réglementées en raison de leur rôle critique dans la formulation des médicaments, les processus de nettoyage et la stérilisation. L'eau est utilisée pour préparer les solutions parentérales, diluer les ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) et nettoyer l'équipement de fabrication afin de maintenir la stérilité et d'éviter la contamination croisée. Les progrès des technologies de purification de l'eau, telles que l'osmose inverse, l'électrodéionisation et l'ultrafiltration, ont considérablement amélioré la capacité à produire efficacement de l'eau usée tout en maintenant les normes de qualité les plus élevées.

Applications de l'eau pour injection (WFI)

1. Production de médicaments injectables: Il sert de solvant pour les formulations parentérales, y compris les vaccins, les produits biologiques et les solutions intraveineuses.
2. Stérilisation et nettoyage: Utilisé pour le nettoyage et la stérilisation de l'équipement de fabrication, assurant la conformité avec les bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3. Formulations pharmaceutiques: Agit comme diluant dans la préparation des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA).
4. Fabrication de dispositifs médicaux: Garantit la stérilité dans la production de dispositifs médicaux critiques.

Avantages de l'eau pour injection (WFI)

• Ultra-pureté: Répond aux exigences les plus strictes en matière de niveaux microbiens et d'endotoxines, garantissant la sécurité des médicaments injectables.
• Conformité réglementaire: Respect des normes internationales de pharmacopée, notamment USP, EP et JP.
• Polyvalence: Convient à une large gamme d'applications pharmaceutiques et médicales, de la formulation des médicaments au nettoyage des équipements.
• Efficacité opérationnelle: Les systèmes WFI modernes sont conçus pour une production continue, minimisant les temps d'arrêt et maximisant la production.
• Réduction des risques: empêche la contamination et garantit la sécurité des produits dans les environnements de fabrication critiques.

Défis et solutions en matière de production d'eau chaude sanitaire

• Exigences strictes en matière de qualité: Des technologies de purification avancées et des systèmes de contrôle en temps réel garantissent la conformité aux normes pharmacopées.
• Contrôle microbien: La validation régulière des systèmes et l'utilisation de technologies telles que l'ultrafiltration et la désinfection par UV réduisent les risques microbiens.
• Consommation d'énergie: Les systèmes à haut rendement énergétique, tels que les unités de distillation avancées et les membranes d'osmose inverse à faible consommation d'énergie, réduisent les coûts d'exploitation.
• Entretien du système: Un nettoyage et un contrôle réguliers permettent d'éviter l'entartrage, l'encrassement et la contamination, garantissant ainsi des performances constantes.

FAQ sur l'eau pour injection (WFI)

1. Quelles sont les principales normes pour les W FI ? Les WFI doivent répondre aux normes pharmacopées telles que USP, EP et JP, en mettant l'accent sur les limites microbiennes, les niveaux d'endotoxines et la pureté.
2. Comment le WFI est-il produit ? Le WFI est généralement produit à l'aide de technologies telles que l'osmose inverse, l'électrodéionisation et la distillation.
3. Les systèmes WFI peuvent-ils fonctionner en continu ? Oui, les systèmes WFI modernes sont conçus pour une production en continu, garantissant un approvisionnement fiable pour les processus de fabrication.
4. Quelle est la différence entre l'eau WFI et l'eau purifiée ? L'eau WFI répond à des exigences de pureté plus strictes, notamment en ce qui concerne la contamination microbienne et les endotoxines, ce qui permet de l'utiliser pour les médicaments injectables.
5. Comment la contamination microbienne est-elle contrôlée dans les systèmes WFI ? Des technologies telles que l'ultrafiltration, la désinfection par UV et une validation rigoureuse du système sont utilisées pour prévenir la contamination microbienne.

Eau d'injection (WFI) et procédés connexes

Définition et domaines d'application

L'eau d'injection (Water for Injection, WFI) désigne l'eau d'une très grande pureté utilisée dans la préparation de produits injectables. L'eau pour injection est une qualité d'eau caractérisée par la présence minimale d'impuretés telles que des micro-organismes, des matières organiques et des ions. Dans la fabrication de produits pharmaceutiques, l'eau pure est le plus souvent utilisée comme composant ou solvant et est essentielle pour garantir la sécurité des produits parentéraux. Bien que de l'eau non stérilisée puisse être utilisée dans certains processus de production, les solutions destinées à être administrées directement aux patients sont généralement préparées avec de l'eau stérilisée ou pré-stérilisée.

Le WFI est indispensable dans les applications pharmaceutiques, biotechnologiques et médicales. Dans l'industrie pharmaceutique, l'utilisation de WFI est obligatoire pour la préparation de solutions injectables intraveineuses. Par exemple, lors de la préparation de sérums, de vaccins, de solutions de perfusion intraveineuse et d'autres produits parentéraux, l'utilisation de WFI comme solvant est une obligation légale. En biotechnologie, le WFI peut être utilisé dans la préparation des milieux de culture cellulaire, dans les processus de dilution des substances biologiquement actives et lors des étapes de purification des produits. Dans la fabrication de dispositifs médicaux, le WFI est préféré pour des applications telles que le nettoyage de dispositifs médicaux implantables, de solutions d'hémodialyse et de fluides d'hémofiltration. En outre, dans les hôpitaux et les cliniques, l'eau bouillante est couramment utilisée pour reconstituer les poudres médicamenteuses avant l'injection ou pour préparer les solutions d'irrigation chirurgicale. L'utilisation étendue et obligatoire de l'eau WFI souligne à quel point les normes de pureté de l'eau sont essentielles pour la sécurité des patients.

L'importance de l'eau d'injection est également soulignée par les autorités sanitaires internationales. Par exemple, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a inclus l'eau d'injection stérile dans sa liste de médicaments essentiels. Cette inclusion démontre que l'eau d'injection stérile est une ressource essentielle pour le système de santé. En conclusion, l'eau stérile permet une production et une application sûres dans divers domaines - de la formulation pharmaceutique au nettoyage des surfaces des équipements, en passant par le rinçage des dispositifs médicaux - en minimisant les risques de contamination.

Méthodes de production

La production de WFI est réalisée à l'aide de méthodes de purification avancées, sous des contrôles extrêmement stricts, afin d'éliminer toutes les impuretés de l'eau. Traditionnellement, la distillation (ou vaporisation) est considérée comme la méthode la plus fiable. Historiquement, les pharmacopées n'ont accepté que la distillation pour la production de WFI. En effet, depuis près d'un siècle, la WFI est produite à l'aide de dispositifs de distillation à plusieurs étages. Le processus de distillation élimine efficacement les ions, les microbes et les pyrogènes en faisant bouillir l'eau pour produire de la vapeur, puis en la condensant. Toutefois, ces dernières années, les progrès des technologies de filtration membranaire, telles que l'osmose inverse (RO), l'électrodéionisation (EDI) et l'ultrafiltration (UF), ont permis de produire de l'eau de qualité WFI par le biais de ces méthodes également. En 2017, la Pharmacopée européenne a approuvé des méthodes alternatives capables de produire de l'eau d'une pureté équivalente à celle de la distillation, à l'instar des pratiques acceptées de longue date par la Pharmacopée américaine (USP). Ainsi, s'il est correctement conçu et validé, le WFI peut également être produit par des systèmes de purification à base de membranes. Les principales méthodes et étapes du processus couramment utilisées dans la production de WFI sont expliquées ci-dessous.

Production par la méthode de distillation

La distillation consiste à convertir l'eau brute en vapeur pure, puis à la condenser sous forme liquide. Les systèmes de distillation conçus pour la production de WFI sont généralement à plusieurs étages (distillation à effets multiples) ou utilisent la distillation par compression de vapeur. Dans les systèmes à effets multiples, la vapeur produite dans la première colonne est utilisée pour chauffer la deuxième colonne, et ce processus est répété dans plusieurs colonnes, ce qui garantit l'efficacité énergétique. À chaque étape, la vapeur est recondensée pour produire un distillat très pur. Un exemple de système de distillation multi-colonnes est présenté ci-dessous :

Figure 1 : Système de distillation à effets multiples. Dans des colonnes en acier inoxydable, l'eau est vaporisée et condensée séquentiellement pour produire du WFI.

Les étapes typiques de la production de WFI par distillation sont les suivantes :

Prétraitement

Avant d'entrer dans le processus de distillation, l'eau brute (telle que l'eau municipale) subit une préfiltration et un conditionnement. À ce stade, l'eau est débarrassée des particules par des filtres à sable ou à cartouche ; elle est déchlorée à l'aide de filtres à charbon actif pour éliminer les oxydants tels que le chlore et, si nécessaire, adoucie pour réduire sa dureté. Le prétraitement est essentiel pour éviter l'entartrage et la charge excessive de l'équipement de distillation.

Distillation (vaporisation)

L'eau prétraitée est chauffée dans la section évaporateur de l'appareil de distillation. La vapeur qui en résulte laisse derrière elle toutes les impuretés non volatiles. Dans la distillation à effets multiples, la vapeur est dirigée vers des colonnes successives où elle subit des cycles répétés de vaporisation et de condensation. Des séparateurs spéciaux situés au sommet de chaque colonne éliminent les gouttelettes entraînées ou les particules résiduelles, garantissant ainsi l'obtention d'une vapeur "sèche" (exempte d'endotoxines). Lorsque cette vapeur pure est recondensée dans la section du condenseur, le WFI est produit. Si le système est du type à compression de vapeur, la vapeur produite est comprimée pour augmenter sa pression avant d'être réutilisée pour la condensation, ce qui permet d'économiser de l'énergie.

Stockage et distribution

Le distillat chaud provenant de l'appareil de distillation est généralement transféré directement dans un réservoir de stockage de WFI. Le processus de distillation produit généralement de l'eau usée à des températures relativement élevées (environ 70-80°C), ce qui permet d'éviter la contamination microbienne. Les réservoirs de stockage et les conduites de distribution sont conçus de manière à maintenir la température à environ 80°C. La circulation continue de l'eau assure une distribution homogène de la température et évite la stagnation dans les zones mortes.

Avantages et inconvénients de la méthode de distillation

Les avantages et les inconvénients de la méthode de distillation peuvent être résumés comme suit

Avantages des systèmes de distillation

Une pureté fiable : Comme la distillation vaporise et recondense l'eau, elle sépare efficacement les ions, les micro-organismes et les endotoxines. Ce processus agit comme une barrière naturelle qui empêche les substances pyrogènes de passer dans l'eau du produit. Le distillat qui en résulte répond facilement aux critères de pureté pharmacopée.

Contrôle microbien : La distillation s'effectuant à haute température, les bactéries ne peuvent pas survivre pendant le processus. En outre, en maintenant la température du distillat, le système peut s'autodésinfecter, ce qui minimise la formation de biofilms, en particulier dans les cycles WFI chauds continus.

Conformité réglementaire : La distillation est depuis longtemps la méthode préférée des autorités réglementaires du monde entier. L'USP (États-Unis) et l'EP (Europe) disposent d'une grande expérience et de lignes directrices pour l'IFM produit par distillation, ce qui favorise la confiance lors des inspections.

Inconvénients des systèmes de distillation

Consommation et coût énergétiques élevés : l 'ébullition de l'eau et la condensation de la vapeur nécessitent beaucoup d'énergie. Les systèmes de distillation consomment généralement de grandes quantités de vapeur ou d'électricité, ce qui augmente les coûts d'exploitation. La distillation traditionnelle à effets multiples, en raison de ses cycles continus de chauffage et de refroidissement, peut avoir un rendement énergétique nettement inférieur à celui des systèmes à membrane. Dans certains cas, le coût d'exploitation de la distillation peut être jusqu'à 90 % plus élevé.

Investissement en capital élevé et exigences en matière d'infrastructure : La mise en place d'un système de distillation implique des équipements complexes tels que des colonnes en acier inoxydable, des générateurs de vapeur et des condenseurs, ce qui nécessite un investissement initial élevé. Les exigences en matière d'espace, de tuyauterie et d'isolation sont également plus élevées que pour les systèmes à membrane.

Défis en matière de maintenance et d'exploitation : Les unités de distillation nécessitent un entretien régulier (par exemple, le nettoyage des surfaces des échangeurs de chaleur et l'élimination des dépôts de calcaire). Un contrôle inadéquat de la dureté de l'eau pendant le prétraitement peut entraîner un entartrage, réduisant l'efficacité du transfert de chaleur dans les colonnes. Le procédé nécessite un équilibrage continu de la vapeur et de l'eau de refroidissement, ce qui exige une grande expertise opérationnelle.

Production par des méthodes de filtration membranaire

La production membranaire consiste à purifier l'eau par des méthodes de séparation mécanique/électrique sans qu'il soit nécessaire de la faire bouillir. En combinant l'osmose inverse (RO), l' électrodéionisation (EDI) et l'ultrafiltration (UF), il est possible d'obtenir une eau de qualité WFI. L'objectif des méthodes membranaires est d'éliminer les ions, les substances organiques, les particules et les micro-organismes par une série d'étapes de purification appropriées. Un processus typique de production d'eau potable à base de membranes comprend les étapes suivantes :

Prétraitement

Comme pour la distillation, l'eau brute des systèmes à membrane subit un prétraitement. Les particules sont éliminées par filtration (à l'aide de filtres à cartouche ou à sable) ; le chlore et les contaminants organiques sont éliminés à l'aide de filtres à charbon actif, et la dureté de l'eau est réduite grâce à l'adoucissement de l'eau. Cette étape est importante pour éviter l'encrassement des membranes et prolonger leur durée de vie.

Osmose inverse de premier passage (OI)

L'eau qui a subi un prétraitement est acheminée sous haute pression vers les membranes d'osmose inverse. Les membranes d'osmose inverse laissent passer les molécules d'eau tout en retenant la plupart des sels dissous, les grosses molécules organiques et les micro-organismes. Le perméat du premier passage de l'OI est une eau à faible conductivité dont la plupart des ions dissous (environ 98 %) ont été éliminés.

Deuxième étape de purification (RO ou EDI)

Une OI à passage unique est généralement insuffisante pour obtenir la pureté de la WFI ; une deuxième étape de purification est donc nécessaire. Cette étape peut impliquer une unité d'OI de deuxième passage ou un module EDI. L'OI de deuxième passage élimine davantage les contaminants ioniques restants, tandis que l'EDI déionise l'eau en continu en combinant des résines échangeuses d'ions avec des membranes sous l'effet d'un courant électrique. Le module EDI déminéralise l'eau jusqu'à des niveaux de conductivité ultra-faibles et, grâce à des gradients de pH élevés, aide à éliminer les substances organiques et les bactéries. À l'issue de cette étape, l'eau répond aux critères de pureté ionique de la WFI.

Ultrafiltration (UF) (si nécessaire)

L'un des aspects les plus critiques de la production de WFI est l'élimination des endotoxines. Bien que les membranes RO et EDI capturent de nombreuses bactéries et endotoxines, l'ultrafiltration peut être utilisée comme mesure de protection supplémentaire. Les membranes d'UF ont généralement une valeur de coupure d'environ 6 000 daltons et peuvent filtrer des molécules plus grosses telles que les bactéries et les endotoxines. Dans certains systèmes, l'UF est utilisée à la place d'une deuxième étape d'OI pour fournir un niveau supplémentaire d'élimination des endotoxines. Les modules d'ultrafiltration sont conçus pour être désinfectés avec de l'eau chaude ou des produits chimiques.

Stockage et distribution

Si l'eau produite par le système membranaire répond à la qualité requise, elle est transférée dans un réservoir de stockage de l'eau usée. L'eau usée produite par les membranes sort généralement à température ambiante (eau usée froide). Il est donc essentiel de désinfecter régulièrement le système de stockage et de distribution afin d'éviter la prolifération microbienne. Les systèmes modernes de WFI à membrane sont conçus pour empêcher la formation de biofilms par une désinfection périodique à l'eau chaude (par exemple, en faisant circuler l'eau à 80-85°C) ou par une désinfection à l'ozone/UV. Lors du stockage d'eau froide, l'air du réservoir est protégé par un filtre à air hydrophobe de 0,2 µm et, si nécessaire, des méthodes telles que l'ozonation à l'intérieur du réservoir sont appliquées pour supprimer la croissance microbienne.

Avantages et inconvénients de la filtration membranaire

Avantages de la filtration membranaire

Économies d'énergie et de coûts : Les procédés membranaires ne nécessitant pas de changement de phase (évaporation), ils consomment beaucoup moins d'énergie. Par rapport à la distillation, les systèmes à membrane permettent de réaliser jusqu'à 90 % d'économies sur les coûts d'exploitation et de réduire l'investissement en capital de 70 %. Cela rend l'utilisation des systèmes RO/EDI économiquement intéressante pour les installations nécessitant de grands volumes d'eau.

Encombrement réduit : Les systèmes membranaires peuvent souvent être conçus comme des unités compactes et intégrées. Un système RO+EDI+UF monté sur skid occupe moins d'espace et offre plus de souplesse dans l'agencement de l'installation qu'une unité de distillation multi-effet équivalente. En outre, le temps de mise en service de ces systèmes est plus court et, grâce à leur conception modulaire, il est plus facile d'augmenter la capacité ou de la déplacer.

Adaptation à une utilisation à la demande : Les systèmes membranaires peuvent s'adapter plus rapidement aux opérations de démarrage et d'arrêt et aux taux de production variables, car ils ne nécessitent pas de périodes de chauffage prolongées. Cela permet de démarrer et d'arrêter rapidement la production d'eau, ce qui améliore l'efficacité opérationnelle, en particulier dans les installations où la production est intermittente.

Moins de déchets et de consommation d'eau : Des systèmes membranaires bien conçus peuvent atteindre des taux de récupération élevés. Alors que la distillation entraîne généralement des pertes dues à la purge de la chaudière et à l'eau de refroidissement, les systèmes RO/EDI à deux étages convertissent la majeure partie de l'eau d'alimentation en eau de production, ce qui permet de réduire la concentration des déchets. Cela est bénéfique du point de vue de la durabilité.

Inconvénients de la filtration membranaire

Risque de contamination microbienne : Le plus grand défi pour les systèmes à membrane est leur susceptibilité à la croissance microbienne. Les unités d'OI/EDI fonctionnant à des températures ambiantes peuvent favoriser la formation de biofilms si elles ne sont pas régulièrement désinfectées. En outre, les surfaces internes des membranes d'OI ne sont généralement pas de conception "sanitaire" et leur structure rainurée peut permettre aux bactéries d'adhérer et de se multiplier. Par conséquent, un contrôle microbien strict est nécessaire dans les systèmes à membrane grâce à l'utilisation de lampes UV, à une désinfection régulière à l'eau chaude/chimique et à une surveillance continue.

Défaillances des membranes et sécurité : Les membranes d'OI et les unités EDI peuvent présenter des fuites en raison de dommages physiques ou de l'usure. Dans les systèmes d'OI en particulier, un compromis dans l'intégrité de la membrane peut permettre aux contaminants de l'eau brute de passer dans l'eau du produit. Pour atténuer ces risques, les systèmes sont équipés de membranes à double étage, de tests d'intégrité (par exemple, des tests de maintien de la pression pour les modules d'UF) et de dispositifs de contrôle continu de la qualité.

Validation et processus réglementaire : Historiquement, les autorités européennes se sont montrées prudentes avec les méthodes membranaires pour la production d'IFW, n'autorisant traditionnellement que la distillation. Bien que la pharmacopée européenne ait été révisée pour inclure les systèmes à membrane, les entreprises sont tenues de valider minutieusement que ces systèmes sont aussi sûrs que la distillation. Les organismes de réglementation tels que la FDA/EMA accordent une grande importance aux plans de contrôle microbien et aux données de surveillance continue, ce qui se traduit par des exigences plus importantes en matière de documentation et d'inspection pour les systèmes à membrane.

Coûts d'entretien et de consommables : Les membranes nécessitent un nettoyage chimique périodique (CIP) et un remplacement régulier. Par exemple, en cas de percée du chlore, les membranes d'OI peuvent être endommagées ; le filtre à charbon actif de l'étape de prétraitement doit donc être remplacé régulièrement. Les unités EDI sont sensibles et les fluctuations de la qualité de l'eau d'alimentation peuvent nuire à leurs performances. Par conséquent, les coûts d'entretien des systèmes à membrane se manifestent par le remplacement régulier des membranes/filtres, contrairement à l'entretien de la chaudière nécessaire pour la distillation.

Paramètres à surveiller

Au cours de la production et de l'utilisation de l'eau potable, divers paramètres de contrôle de la qualité sont surveillés afin de garantir que l'eau respecte les normes requises. Les définitions de la pharmacopée précisent ces paramètres et les critères d'acceptation pour garantir la sécurité et la pureté du produit. Les paramètres clés sont les suivants

Conductivité

La conductivité électrique de l'eau indique le niveau d'impuretés ioniques présentes. En théorie, l'eau ultra-pure a une conductivité extrêmement faible (environ 0,055 µS/cm à 25°C pour du H₂O complètement pur). Selon les critères de la pharmacopée, la conductivité de l'eau ultra-pure ne doit pas dépasser 1,3 µS/cm à 25°C. La Pharmacopée européenne spécifie une valeur maximale d'environ 1,1 µS/cm à 20°C, qui est considérée comme équivalente à la norme USP. La conductivité est généralement mesurée en continu à l'aide de capteurs en ligne. Une augmentation de la valeur de la conductivité peut indiquer l'intrusion d'un contaminant ionique ou la saturation des résines échangeuses d'ions dans le système. Par exemple, une augmentation soudaine de la conductivité dans un système membranaire peut suggérer une diminution des performances de l'OI/EDI ou une fuite mélangeant l'eau brute à l'eau du produit. Dans ce cas, l'équipement concerné est inspecté et, si nécessaire, le système est arrêté pour maintenance.

Carbone organique total (COT)

Le COT représente la quantité totale de substances organiques dissoutes dans l'eau, exprimée en termes de teneur en carbone. Les contaminants organiques (par exemple, les métabolites microbiens, les substances organiques du biofilm ou les impuretés organiques de la source d'eau) ne sont pas souhaitables dans l'eau de boisson car ils peuvent favoriser la croissance microbienne ou compromettre la pureté du produit. L'USP et l'EP exigent que le niveau de COT dans les eaux usées ne dépasse pas 0,5 mg/L (500 ppb). Le COT est généralement mesuré en continu ou périodiquement à l'aide d'analyseurs en ligne qui détectent la teneur en matières organiques de l'eau par des méthodes d'oxydation et de spectrophotométrie. Une augmentation du COT indique une contamination organique. Par exemple, si un composant en plastique du système commence à se dégrader, il peut libérer des substances organiques, ou des filtres inefficaces peuvent ne pas les éliminer. Dans ce cas, la production d'eau est interrompue, la cause est recherchée et des mesures telles que le nettoyage chimique des réservoirs et des canalisations sont mises en œuvre.

Charge microbienne (Bioburden)

La qualité microbiologique de l'eau d'injection est essentielle car elle a un impact direct sur la sécurité des patients. Les pharmacopées fixent des limites pour les micro-organismes viables dans l'eau d'injection. En règle générale, il est admis que le nombre total de bactéries aérobies dans un échantillon de 100 ml d'eau d'injection doit être inférieur à 10 unités formant des colonies (UFC). Dans un échantillon de 100 ml, un maximum de <10 UFC peut être présent. Dans un système d'eau usée bien exploité, cette valeur est généralement nulle ou indétectable. En outre, les tests de pharmacopée exigent que les micro-organismes pathogènes tels que E. coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus soient absents de l'eau usée. Le contrôle microbiologique est généralement effectué quotidiennement ou à des intervalles déterminés en prélevant des échantillons et en les cultivant sur des boîtes de Petri. Les résultats sont ensuite évalués en comptant les colonies après incubation. Si un échantillon dépasse les limites ou si des agents pathogènes sont détectés, il s'agit d'une situation d'alarme. Dans ce cas, le système d'eau est immédiatement arrêté, une analyse des causes est effectuée (pour déterminer si le problème est dû à une contamination de la vanne, à un dysfonctionnement du filtre, à une ventilation insuffisante du réservoir de stockage, etc.), des mesures correctives telles qu'une désinfection complète (à l'eau chaude ou chimique) sont mises en œuvre et l'eau de production n'est pas utilisée jusqu'à ce que des tests ultérieurs confirment la conformité avec les normes de qualité de l'eau.

Taux d'endotoxines bactériennes (pyrogènes)

Les endotoxines sont des substances toxiques libérées par les parois cellulaires des bactéries Gram-négatives qui peuvent provoquer des réactions fébriles chez l'homme. La teneur en endotoxines des IFW doit être inférieure à 0,25 unité d'endotoxine (UE/mL). Ce critère implique que le WFI doit être pratiquement apyrogène. Les tests d'endotoxine sont effectués en laboratoire à l'aide du test LAL (Limulus Amebocyte Lysate). Si les niveaux d'endotoxines dépassent la limite (par exemple, plus de 0,25 EU/mL), cela indique une contamination bactérienne probable dans le système - même si des bactéries vivantes ne sont pas présentes, les restes de bactéries mortes peuvent s'accumuler sous forme d'endotoxines. Dans ce cas, le système d'eau est immédiatement réexaminé et, si nécessaire, l'ensemble du système est stérilisé à la vapeur d'eau chaude, suivi d'un nouveau test.

Autres paramètres physico-chimiques

Outre les paramètres clés susmentionnés, les monographies de pharmacopée prévoient d'autres tests de pureté pour l'eau potable. Par exemple, les tests d'apparence (l'eau doit être incolore, claire et exempte de particules), le pH (généralement compris entre 5,0 et 7,0, bien que ce test soit effectué dans des conditions spécifiques puisque l'eau pure n'est pas tamponnée), les métaux lourds (<0,1 ppm) et les limites pour des ions spécifiques (tels que le chlorure, l'ammonium, le calcium et le magnésium) figurent parmi les critères d'acceptation. Ces tests sont généralement vérifiés par des analyses périodiques en laboratoire. Dans la pratique moderne, les mesures de conductivité et de COT remplacent largement ces tests de pureté ionique et organique ; si un échantillon d'eau usée présente une faible conductivité et un faible COT, on suppose que les métaux lourds, le chlorure, etc. sont déjà en deçà des limites spécifiées. Néanmoins, à des fins d'assurance qualité, ces paramètres supplémentaires sont confirmés périodiquement par des analyses de laboratoire.

Interprétation des résultats et des actions

Les données obtenues dans le cadre du contrôle de la qualité de l'IFW sont évaluées en permanence à l'aide d'une analyse des tendances. Par exemple, une augmentation progressive de la conductivité ou du COT peut indiquer un dysfonctionnement imminent du système et déclencher une maintenance proactive. Les résultats des tests microbiologiques sont généralement évalués selon un critère "réussite/échec", et la moindre non-conformité entraîne généralement l'arrêt du système d'eau et le lancement d'un processus complet de réassainissement et de validation avant que l'eau de production ne puisse être réutilisée. La surveillance de chaque paramètre garantit l'intégrité chimique et microbiologique de l'eau. Un système WFI bien géré utilise des systèmes de surveillance automatisés avec alarme ; si la conductivité ou le COT dépassent les limites prédéfinies, une alerte automatique est générée afin que les opérateurs puissent intervenir immédiatement. En général, le principe directeur de l'exploitation d'un système WFI est le suivant : "empêcher la contamination d'entrer, la détecter si elle entre et l'empêcher d'atteindre le produit".

Applications industrielles

Grâce à sa pureté et à sa fiabilité, le WFI constitue la base de processus critiques dans de nombreuses industries. Les principales applications et utilisations sont les suivantes :

Production pharmaceutique

Dans l'industrie pharmaceutique, le WFI est utilisé comme solvant, en particulier dans la formulation de produits parentéraux (administrés par injection). Lors de la préparation de produits stériles tels que les solutions injectables, les sérums, les vaccins, les liquides de perfusion intraveineuse et les gouttes pour les yeux, les substances actives et auxiliaires sont dissoutes dans le WFI. Par exemple, lors de la reconstitution d'une poudre d'antibiotique avant l'injection ou de la dilution d'un médicament de chimiothérapie dans une solution saline, l'eau utilisée doit être de qualité WFI. L'utilisation de l'eau WFI garantit que ces produits peuvent être administrés en toute sécurité aux patients. En outre, dans la production de matières premières pharmaceutiques (production d'API), l'eau WFI est préférée dans les étapes finales telles que la cristallisation, le lavage ou la dilution afin d'éviter la présence de résidus ioniques ou microbiens indésirables dans le produit.

Procédés aseptiques et biotechnologiques

De nombreux produits fabriqués dans le secteur de la biotechnologie (anticorps monoclonaux, protéines biopharmaceutiques, vaccins, etc. ) sont administrés par voie parentérale. Par conséquent, l'eau pure est également essentielle dans les processus de production biotechnologique. L'eau pure est couramment utilisée dans la préparation des milieux de culture cellulaire ; lorsque le produit final est destiné à être injecté chez l'homme, même la préparation du milieu peut favoriser l'utilisation de l'eau pure. Dans les processus de purification en aval, les tampons et les fluides d'élution chromatographiques sont préparés avec de l'eau pure afin d'éviter une augmentation du risque de contamination au cours du processus. En outre, lors du nettoyage d'équipements tels que les fermenteurs ou les bioréacteurs, le WFI est utilisé pour éliminer les micro-organismes résiduels et prévenir l'accumulation d'endotoxines. Dans la production de produits lyophilisés (produits lyophilisés), l'eau ajoutée au produit doit être WFI car tout ion résiduel après séchage pourrait affecter la stabilité du produit.

Nettoyage et stérilisation des équipements

Dans la fabrication pharmaceutique traditionnelle comme dans la biotechnologie, le nettoyage de l'équipement de production est une étape critique. Les surfaces des équipements qui entrent en contact avec le produit, comme les bioréacteurs, les cuves de mélange, les pipelines et les machines de remplissage, sont rincées avec du WFI après le traitement ou le changement de produit. L'absence d'ions et de micro-organismes dans le WFI garantit qu'aucun résidu ou charge biologique ne reste sur les surfaces de l'équipement après le nettoyage. L'utilisation de WFI est courante lors de la dernière étape de rinçage dans les systèmes de nettoyage en place (CIP). De même, les matériaux à stériliser (bouteilles, bouchons, ustensiles) sont rincés avec du WFI pour éliminer tout résidu chimique avant la stérilisation, ce qui empêche les résidus de se décomposer et de contaminer les produits pendant la stérilisation.

Dispositifs médicaux et soins de santé

Le WFI n'est pas seulement utilisé dans les produits pharmaceutiques, mais aussi dans les dispositifs médicaux et les applications hospitalières. Par exemple, avant d'être implantés, les dispositifs médicaux ou les instruments chirurgicaux sont rincés avec du WFI pour s'assurer qu'aucun résidu pyrogène ne subsiste. Dans la préparation des solutions de dialyse ou la production de fluides d'hémofiltration, l'utilisation de WFI est essentielle. Dans les hôpitaux, les ampoules stériles de WFI sont utilisées pour reconstituer les poudres de médicaments (tels que les flacons d'antibiotiques injectables) immédiatement avant leur utilisation. Les solutions d'irrigation des yeux et des tissus sont également préparées à l'aide de WFI. Dans tous ces exemples, la grande pureté de la WFI vise à éliminer le risque de réactions toxiques ou infectieuses dans le produit final administré au patient.

Fins d'analyse et de recherche

Le WFI est également le solvant préféré pour les analyses ou les expériences sensibles en laboratoire. Par exemple, dans les laboratoires de contrôle de qualité pharmaceutique, la préparation des solutions de référence et des réactifs avec du WFI augmente la fiabilité des résultats analytiques. Dans la recherche biologique, en particulier dans les expériences in vitro sensibles aux endotoxines (telles que les cultures de cellules primaires ou les préparations pour les tests LAL), l'utilisation de WFI permet d'éviter les résultats erronés. Bien que le coût élevé de la production d'eau ultra-pure incite parfois les laboratoires à utiliser de l'eau "ultra-pure" provenant de systèmes d'eau ultra-pure, l'eau ultra-pure est toujours préférée pour les tests biologiques les plus critiques.

En résumé, le WFI joue un rôle d'"eau de sécurité" dans de nombreux domaines allant des produits pharmaceutiques à la biotechnologie, des dispositifs médicaux aux applications cliniques. Sa présence garantit la fiabilité des produits et des traitements, tandis que son absence peut présenter de graves risques. C'est pourquoi, dans l'industrie, la WFI n'est pas seulement considérée comme une matière première, mais aussi comme une norme de qualité.

Critères de conception et d'application

La conception des systèmes WFI doit respecter les principes d'ingénierie hygiénique qui garantissent la qualité du produit. Lors de la planification d'un système de production, de stockage et de distribution de WFI, les principaux critères à prendre en compte sont les suivants :

Sélection des matériaux et caractéristiques de surface

Toutes les surfaces en contact avec le WFI doivent être constituées de matériaux inertes et hautement résistants à la corrosion. L'acier inoxydable AISI 316L est généralement préféré. En raison de sa faible teneur en carbone, l'acier inoxydable 316L résiste à la sensibilisation après le soudage et à la corrosion induite par les chlorures. La finition de la surface est cruciale : les surfaces intérieures lisses empêchent l'adhésion des bactéries. C'est pourquoi les surfaces intérieures des tuyaux et réservoirs WFI sont généralement électropolies pour obtenir une rugosité de surface de Ra ≤ 0,5 micron. L'acier inoxydable de haute qualité minimise également les problèmes d'oxydation connus sous le nom de "rouging". Les joints d'étanchéité et autres composants similaires utilisés dans la tuyauterie doivent être en téflon ou en silicone et conformes aux normes alimentaires/médicales USP Class VI afin de garantir qu'aucune substance soluble ne s'infiltre dans l'eau.

Conception du réservoir de stockage

Le WFI est généralement produit en continu et stocké dans un réservoir tampon. Lors de la conception de ces réservoirs, la garantie de barrières stériles et la prévention de la stagnation de l'eau sont des facteurs clés. Bien que le réservoir fonctionne généralement à la pression atmosphérique, il est équipé d'un filtre à air hydrophobe de 0,22 µm en haut pour stériliser l'air entrant et empêcher l'entrée de microbes provenant de l'environnement extérieur. Les réservoirs WFI sont souvent à double paroi ou équipés d'une enveloppe chauffante pour maintenir la température de l'eau requise. Dans les systèmes WFI chauds, l'eau du réservoir est maintenue en permanence à une température d'environ 80°C, ce qui est essentiel pour prévenir la formation de biofilms. Le contrôle de la température à l'intérieur du réservoir est réalisé à l'aide d'un système de contrôle PID connecté à la chemise de vapeur. En outre, pour éviter les zones mortes à l'intérieur du réservoir, une boule de pulvérisation est installée de manière à ce que l'eau chaude WFI qui revient mouille en permanence les surfaces intérieures. Cette conception est essentielle pour garantir qu'aucun point à l'intérieur du réservoir ne permette la croissance microbienne. Le fond du réservoir doit être conique et comporter une sortie de vidange pour assurer un drainage complet.

Système de distribution (circulation)

La conduite de distribution qui transfère l'eau du réservoir de production de WFI vers les points d'utilisation est généralement conçue comme un système en boucle fermée. Une pompe de circulation fait circuler l'eau en permanence dans cette boucle, ce qui garantit que l'eau ne se périme pas et qu'elle conserve la qualité souhaitée à tout moment. Les tuyaux de distribution doivent être aussi courts et ininterrompus que possible, avec des joints soudés par soudure orbitale pour éviter la formation de bavures ou de crevasses. Lors de la conception du tracé des canalisations, une pente (généralement de l'ordre de 1:100, soit une inclinaison de 1 %) est prévue pour permettre un drainage complet des points bas. Cela facilite l'évacuation de l'eau lors du nettoyage ou de l'entretien. En outre, en ajustant la direction du flux et la position des vannes, l'équilibre hydraulique est maintenu afin que chaque point d'utilisation reçoive un flux constant. La vitesse d'écoulement est l'un des paramètres critiques : une vitesse linéaire cible d'environ 1,5 m/s (5 ft/s) est généralement maintenue dans les canalisations. Cette vitesse crée des turbulences qui découragent la formation de biofilms et favorisent une distribution uniforme de la température. La vitesse d'écoulement dans la conduite de retour est maintenue au moins à environ 1 m/s afin que l'eau soit toujours en mouvement.

Prévention des volumes morts et des jambes mortes

Dans les conceptions de boucles pour WFI, il est essentiel d'éviter les "bras morts" ou les sections de tuyaux en saillie où le flux est stagnant. La norme industrielle générale est que toute section de tuyau dérivant de la ligne principale (comme pour un port d'échantillonnage ou une sonde de mesure) ne doit pas dépasser 6 fois le diamètre intérieur (règle des 6D). Par exemple, si la conduite principale a un diamètre de 2 cm, le tronçon mort ne doit pas dépasser 12 cm. Cette règle minimise le risque de prolifération bactérienne dans les zones stagnantes. Les vannes à volume mort zéro (vannes à membrane à bras mort zéro) sont préférées pour les points d'utilisation car leur conception empêche la formation de toute poche stagnante à l'entrée de la vanne, même lorsqu'elle est fermée. En outre, tous les accessoires tels que les ports des capteurs et les points d'échantillonnage sont positionnés de manière à créer un volume mort minimal sans perturber le flux. Lorsque le système est arrêté ou inutilisé pendant de longues périodes, il doit être possible de vidanger et d'assécher complètement l'ensemble du circuit ; c'est pourquoi les vannes de vidange sont installées aux points les plus bas.

Sélection des pompes et des vannes

La pompe de circulation doit être une pompe centrifuge de conception hygiénique en acier inoxydable. Ses garnitures mécaniques doivent être choisies de manière à ne pas introduire de contaminants dans l'eau ; dans certains systèmes, des pompes à couplage magnétique sont utilisées pour éliminer le risque de contamination par des lubrifiants d'étanchéité tels que la graisse. Les vannes situées aux points d'utilisation sont généralement des vannes à membrane hygiéniques, composées d'une membrane en PTFE/Téflon et d'un corps en acier inoxydable. Ces vannes sont faciles à nettoyer par NEP et ne créent pas de volumes morts. Toutes les vannes et tous les éléments de raccordement doivent être résistants à la stérilisation, les joints ne devant pas fondre lorsqu'ils sont exposés périodiquement à de l'eau chaude ou à de la vapeur. Si nécessaire, des vannes automatiques (pneumatiques ou électriques) peuvent être utilisées afin que le système puisse être contrôlé à distance pendant les processus de NEP/SEP.

Chauffage/refroidissement et contrôle de la température

Si le système est conçu comme un système WFI chaud, un dispositif de chauffage doit être mis en place pour maintenir l'eau à environ 80°C à la fois dans le réservoir de stockage et dans la boucle de distribution. Alors que la vapeur est fournie à l'enveloppe du réservoir, les tuyaux de la boucle sont isolés ou calorifugés pour éviter le refroidissement. Il est également possible de faire circuler l'eau du réservoir de stockage dans un échangeur de chaleur pour la maintenir à une température d'environ 80°C. Au point d'utilisation, si l'eau est trop chaude, un petit échangeur de chaleur (généralement à double tuyau ou à plaques et stérile) peut être utilisé pour la refroidir immédiatement. Dans les systèmes WFI froids, au lieu de maintenir l'eau chaude en permanence, une désinfection périodique est effectuée ; par exemple, l'eau de la boucle peut être chauffée à 80-85°C pendant une heure une fois par jour, puis refroidie. Il s'agit d'un choix de conception, et l'équipement (comme les membranes et les joints) est sélectionné pour résister aux températures requises. Que le système soit chaud ou froid, des capteurs de température, des capteurs de conductivité et des débitmètres sont placés stratégiquement le long des lignes de distribution WFI et connectés à un système PLC/SCADA central. Cela permet de surveiller et de contrôler en temps réel les paramètres de l'eau.

Automatisation et surveillance

Les systèmes WFI modernes fonctionnent de manière entièrement automatique. Le contrôle du niveau du réservoir, le contrôle de la vitesse de la pompe et la régulation de la température et de la pression sont programmés par le biais d'un automate programmable. Par exemple, le système peut passer en mode production lorsque le niveau du réservoir est bas et arrêter la distillation ou la purification lorsqu'il est plein. La pression et le débit de la boucle sont mesurés en permanence ; si une vanne de point d'utilisation est ouverte, la fréquence de la pompe est augmentée pour compenser la chute de pression, etc. En outre, des analyseurs de conductivité et de COT en ligne surveillent en permanence la qualité de l'eau et déclenchent des alarmes si l'un des paramètres dépasse le seuil fixé. Cette automatisation minimise l'erreur humaine et garantit une qualité constante. Toutes les données critiques sont enregistrées et archivées conformément aux exigences en matière d'intégrité des données (telles que 21 CFR Part 11).

Conception pour le nettoyage et la stérilisation

Un système WFI doit pouvoir être stérilisé lorsqu'il n'est pas utilisé ou à intervalles réguliers. À cette fin, la conception intègre des points SIP (Steam-in-Place). De la vapeur saturée provenant d'un générateur de vapeur propre est fournie au réservoir de stockage et à la ligne de distribution pour stériliser l'ensemble du système à 121°C. La pasteurisation avec de l'eau chaude à 80-90°C est également une méthode courante. Certains systèmes sont même conçus pour être nettoyés par désinfection chimique (par exemple, en faisant circuler de l'ozone ou de l'acide peracétique). L'important est que le système soit conçu de manière à ce que ces procédures de nettoyage puissent être facilement effectuées (par exemple, tous les composants doivent résister aux températures requises et des points de connexion appropriés doivent être prévus), et que le système puisse être facilement rincé et remis en service par la suite. Étant donné que des poches d'air peuvent être présentes dans les réservoirs de stockage et les longues canalisations, des points de ventilation et d'évacuation des condensats appropriés sont prévus dans la conception.

En résumé, la conception d'un système WFI représente l'intersection des principes de conception hygiénique et de l'ingénierie. Un système bien conçu minimise les volumes morts, utilise des matériaux appropriés, garantit une automatisation robuste et est capable d'être nettoyé et de fournir de l'eau de manière fiable. Ainsi, le système WFI ne constitue pas un facteur de risque dans les processus de production, mais plutôt une garantie de sécurité.

Problèmes éventuels et solutions proposées

Même les systèmes les mieux conçus et les mieux exploités peuvent rencontrer des problèmes de temps à autre. Les problèmes potentiels rencontrés dans les systèmes WFI et les stratégies de solution correspondantes peuvent être résumés comme suit :

Risque de contamination microbienne

Le plus grand ennemi des systèmes WFI est la croissance microbienne indésirable. La stagnation de l'eau ou une désinfection insuffisante peuvent entraîner la formation de colonies bactériennes. Cela augmente non seulement la charge microbiologique de l'eau, mais aussi les niveaux d'endotoxines, car les bactéries meurent et libèrent des endotoxines. La première étape consiste à minimiser les volumes morts lors de la phase de conception (par exemple, en appliquant la règle des 6D). Lors de la phase opérationnelle, il convient de procéder régulièrement à une désinfection à l'eau chaude ou à une stérilisation à la vapeur. Par exemple, faire circuler le système à 80°C pendant 2 heures tous les week-ends permet d'éviter la plupart des formations de biofilms. Dans les systèmes froids, une ozonation continue à faible dose peut être appliquée avec une neutralisation ultérieure de l'ozone résiduel à l'aide de la lumière UV avant que l'eau ne soit utilisée. En outre, il est recommandé d'ouvrir toutes les vannes et de vidanger périodiquement l'eau stagnante ("rinçage") pour éviter l'accumulation. Bien qu'il soit impossible d'éliminer complètement le risque de contamination microbienne, une surveillance continue (échantillonnage de routine et tests microbiologiques rapides) permet une détection et une intervention précoces. Si une contamination est détectée, les premières mesures à prendre doivent être une stérilisation à la vapeur complète du système, le remplacement des filtres concernés, l'identification et la correction de la source de contamination (par exemple, un joint défectueux ou une vanne laissée ouverte par inadvertance). L'eau de production ne doit pas être utilisée tant qu'elle n'est pas redevenue conforme aux spécifications.

Accumulation d'endotoxines

En relation étroite avec le point précédent, il existe des situations où les niveaux d'endotoxines peuvent être élevés même si les tests microbiologiques indiquent que l'eau est propre. Ce phénomène est généralement dû à la formation d'un biofilm ou à des restes de bactéries mortes qui ont adhéré au système. Par exemple, si la désinfection a été insuffisante pendant un certain temps, un biofilm bactérien peut s'être formé à l'intérieur des canalisations et, après la mort des bactéries, des endotoxines de type lipopolysaccharide (LPS) subsistent. Ces endotoxines peuvent ne pas être détectées par les tests de culture standard, mais sont révélées par le test LAL. La meilleure approche pour prévenir les problèmes d'endotoxines consiste à empêcher la croissance microbienne dès le départ. En outre, un "nettoyage en profondeur" périodique du système à l'aide de détergents chauds à pH élevé suivis d'une circulation acide à pH faible peut décomposer chimiquement le biofilm et les endotoxines. Certains établissements mettent le système WFI hors service une fois par an pour ce type de nettoyage chimique, puis le rincent à l'eau pure. Si la limite d'endotoxines est dépassée, une solution à court terme peut consister à faire passer l'eau dans une ligne supplémentaire avec du charbon actif et une ultrafiltration pour éliminer les endotoxines ; toutefois, la solution fondamentale est la stérilisation complète du système et, si nécessaire, le remplacement des composants affectés (tels qu'une section de tuyau avec un biofilm enraciné).

Défaillances et fuites de l'équipement

Les systèmes WFI sont constitués de divers équipements tels que des pompes, des échangeurs de chaleur, des capteurs et des vannes. Au fil du temps, ces composants peuvent connaître des défaillances. Par exemple, si la garniture mécanique de la pompe s'use, une fuite de lubrifiant peut contaminer l'eau, ou si une fissure se développe dans un échangeur de chaleur, de la vapeur ou de l'eau chaude provenant du côté chauffage peut se mélanger à l'eau du produit. De telles défaillances peuvent entraîner l'introduction de substances étrangères dans l'eau. C'est pourquoi une maintenance périodique est essentielle : les joints des pompes doivent être remplacés après une période de fonctionnement donnée, les échangeurs de chaleur doivent subir des tests de pression de routine et l'étalonnage des capteurs doit être effectué tous les six mois. En outre, certains composants sont remplacés de manière proactive avant d'atteindre la fin de leur durée de vie (par exemple, les membranes en élastomère des vannes à membrane peuvent être remplacées chaque année). L'utilisation d'équipements critiques redondants, tels que des pompes jumelées (dont une de secours), améliore la fiabilité du système ; en cas de défaillance, le système peut continuer à fonctionner sans interruption. Des bacs de rétention et des capteurs de détection des fuites sont installés aux endroits susceptibles de présenter des fuites, de sorte que toute fuite déclenche une alarme.

Questions relatives au système de contrôle et à la surveillance

Bien que l'automatisation soit bénéfique, les lectures erronées des capteurs ou les dysfonctionnements de l'automate peuvent donner lieu à des informations trompeuses. Par exemple, si une sonde de conductivité est encrassée, elle peut faussement indiquer une conductivité élevée dans une eau par ailleurs pure. Dans ce cas, les opérateurs risquent de paniquer inutilement ou, à l'inverse, un capteur défectueux affichant une faible conductivité peut masquer une contamination réelle. Il est donc essentiel d'étalonner régulièrement les capteurs et de vérifier les paramètres critiques à l'aide de plusieurs capteurs (par exemple, en utilisant deux capteurs de conductivité dans les boucles de stockage et de retour). En cas d'erreur logicielle dans le système PLC/SCADA, les vannes et les pompes critiques doivent pouvoir fonctionner en mode manuel comme solution de secours. En outre, une alimentation électrique sans interruption (ASI) et des systèmes de sauvegarde des données doivent être mis en place pour assurer l'enregistrement continu des données. Les opérateurs doivent également être formés aux procédures appropriées en cas de situations d'alarme ; par exemple, en cas d'alarme de conductivité, un échantillon doit être prélevé immédiatement pour être testé en laboratoire afin de vérifier la lecture du capteur.

Corrosion et matériaux

Paradoxalement, parce que le WFI est si pur, il peut dissoudre la couche d'oxyde protectrice de l'acier inoxydable, un effet connu sous le nom de "rouging". Le rouging peut entraîner une légère décoloration rougeâtre sur le système et, à long terme, peut provoquer une contamination particulaire, bien que moins grave que les endotoxines. Pour éviter cela, les surfaces en acier inoxydable doivent être correctement passivées (par passivation à l'acide après la fabrication et l'entretien). Si l'on observe un aspect rugueux (par exemple, des dépôts orange sur les filtres), le système doit être arrêté comme prévu et nettoyé avec des produits chimiques tels que l'acide citrique avant d'être passivé à nouveau. En outre, l'utilisation conjointe de différents métaux ou alliages (qui pourrait entraîner une corrosion galvanique) doit être évitée ; la conception doit favoriser autant que possible l'utilisation d'un seul type de matériau (316L SS). Dans les cas où des composants tels que les joints ou certains dispositifs de mesure sont fabriqués à partir de matériaux différents, des tests doivent être effectués pour s'assurer qu'aucune substance extractible ne s'infiltre dans l'eau.

Dégradation pendant le stockage et le transport

La WFI est généralement consommée sur le site de production, mais dans certains cas, elle doit être transportée par camion-citerne vers une autre installation ou conditionnée (sous forme d'ampoules ou de flacons stériles) en vue d'être distribuée. L'IFW en vrac présente un risque élevé pendant le transport, car la circulation et le contrôle de la température à l'intérieur d'un camion-citerne sont limités. Si le transport par camion-citerne est nécessaire, celui-ci doit être préalablement nettoyé et stérilisé, maintenu à une température de 70-80°C si possible, et déchargé immédiatement à l'arrivée. La durée du transport doit être aussi courte que possible. L'espace aérien du camion-citerne doit également être filtré à l'aide d'un filtre de 0,2 µm et, dans certains cas, l'application d'un gaz inerte (tel que l'azote) est pratiquée. Les IFW stériles emballés, quant à eux, sont généralement stérilisés à l'autoclave ou remplis de manière aseptique après leur production. Ces produits doivent être utilisés rapidement après ouverture, car une fois ouverts, l'exposition à l'environnement peut entraîner une croissance microbienne rapide. En termes de stockage, si le WFI est conservé dans un réservoir pendant une période prolongée après la production, des méthodes telles que le maintien au chaud et la circulation continue, voire l'ozonation, sont appliquées. Certaines installations injectent de faibles concentrations d'ozone dans la boucle WFI pendant les heures creuses, puis neutralisent l'ozone à l'aide de rayons UV le matin, de sorte que l'eau reste exempte de microbes même lorsqu'elle n'est pas utilisée.

Processus de maintenance et de validation

Les systèmes WFI sont considérés comme des équipements critiques dans le cadre des BPF (bonnes pratiques de fabrication) et doivent être qualifiés/validés régulièrement. Cette qualification est effectuée à la fois lors de l'installation initiale (IQ, OQ, PQ - Installation/Operational/Performance Qualification) et dans le cadre d'un processus annuel de revalidation. La validation consiste à prélever des échantillons pendant plusieurs jours consécutifs pour confirmer que tous les paramètres critiques (conductivité, COT, charge microbienne, endotoxines) sont conformes aux spécifications. En outre, divers tests de provocation sont effectués - par exemple, le prélèvement d'échantillons au point d'utilisation le plus éloigné pour vérifier la croissance microbienne ou l'échantillonnage de l'eau 24 heures après l'arrêt du système pour s'assurer qu'il n'y a pas de dégradation. Si ces tests sont concluants, le système reste approuvé. En ce qui concerne la maintenance, après chaque opération de maintenance (remplacement d'une membrane ou d'un joint, par exemple), une brève requalification est effectuée pour démontrer que la qualité de l'eau n'a pas été affectée. La maintenance doit être effectuée par du personnel formé, conformément aux procédures, car même une erreur mineure dans un système stérile (par exemple, un joint mal installé) peut entraîner une contamination importante. Les pièces de rechange essentielles doivent être stockées de manière à ce que le système ne reste pas hors service pendant une période prolongée en cas de défaillance. Enfin, chaque problème doit être traité comme un écart et faire l'objet d'une analyse des causes profondes et d'un processus d'action corrective/préventive (CAPA). Cette approche est essentielle pour éviter les récidives et améliorer continuellement le système.

En résumé, il est pratiquement impossible de réduire à zéro les problèmes des systèmes WFI ; toutefois, grâce à une maintenance proactive, à une surveillance rigoureuse et à des pratiques d'ingénierie appropriées, les risques peuvent être gérés à des niveaux acceptables. Les systèmes WFI doivent être considérés comme des organismes vivants qui nécessitent une attention et une maintenance régulières. En cas de problème inattendu, un diagnostic rapide et une intervention appropriée garantissent que la qualité du produit n'est pas compromise et que les processus se poursuivent sans heurts.

Normes et réglementations internationales

La production et la qualité de l'eau d'injection sont strictement liées aux pharmacopées internationales et aux organismes de réglementation. Les principales références sont la pharmacopée américaine (USP), la pharmacopée européenne (EP), la pharmacopée japonaise (JP), ainsi que les directives d'autorités telles que la FDA et l'EMA, et les recommandations d'organisations telles que l'OMS. L'objectif global de ces normes est de garantir que, quelle que soit la méthode de production, WFI respecte toujours un seuil de sécurité minimal à l'échelle mondiale.

Harmonisation des pharmacopées

Les principales pharmacopées - USP, EP et JP - ont largement harmonisé leurs normes WFI. Toutes trois spécifient des critères de pureté chimique identiques (conductivité ≤1,3 µS/cm @25°C, COT ≤0,5 mg/L) et des critères microbiologiques (≤10 CFU/100 mL, endotoxines <0,25 EU/mL) pour l'eau d'irrigation. Par exemple, la section <1231> de l'USP et la monographie correspondante indiquent que les WFI sont soumis à des limites microbiologiques plus strictes que l'eau purifiée et précisent la limite d'endotoxines. Le PE, dans sa monographie "Aqua ad iniectabilia", exige de la même manière que l'eau pour nourrissons soit soumise à un test d'endotoxine. Dans le passé, la principale différence concernait les méthodes de production : alors que l'USP a longtemps accepté des méthodes "équivalentes à la distillation" pour la production de WFI, le PE n'exigeait traditionnellement que la distillation. Depuis 2017, cependant, la monographie de l'EP a été révisée pour indiquer que des méthodes alternatives produisant de l'eau d'une pureté équivalente à la distillation via des technologies membranaires peuvent également être utilisées pour l'eau d'irrigation. Ce changement a marqué une étape importante vers l'harmonisation mondiale, et d'autres pharmacopées telles que la pharmacopée japonaise ont suivi le mouvement. Toutefois, certaines normes régionales, comme la pharmacopée chinoise (depuis 2017), peuvent encore n'autoriser que la distillation. Par conséquent, les entreprises multinationales doivent également tenir compte des exigences spécifiques des marchés sur lesquels elles entendent vendre leurs produits.

USP (United States Pharmacopoeia)

L'USP définit la WFI comme une sous-classe d'eau purifiée et stipule qu'elle n'a pas besoin d'être stérile mais qu'elle doit présenter une très faible charge biologique. L'USP détaille les limites des tests de conductivité en ligne et les procédures de test du COT en laboratoire pour la WFI. En outre, le guide USP <1231> Water for Pharmaceutical Purposes décrit les bonnes pratiques pour la conception, l'exploitation et la validation des systèmes WFI. L'USP reconnaît également des méthodes de production alternatives (équivalentes ou supérieures à la distillation, telles que l'OI+UF à double passage) sous certaines conditions. Aux États-Unis, les inspections sont généralement menées par la FDA, qui fait également référence à l'eau pharmaceutique dans des sections telles que 21 CFR 211.67, 211.84 et 211.94 (par exemple, en ce qui concerne l'utilisation appropriée de l'eau pour le nettoyage des équipements). La FDA a également publié des documents d'orientation, tels que le "Guide to Inspections of High Purity Water Systems" (Guide des inspections des systèmes d'eau de haute pureté), qui partagent leur point de vue sur les systèmes WFI. En résumé, la conformité aux normes USP et aux attentes de la FDA est essentielle pour le marché américain.

EP (Pharmacopée européenne) et EMA

Le PE définit l'eau de qualité alimentaire de la même manière ; il définissait auparavant une catégorie intermédiaire appelée "eau hautement purifiée (HPW)". L'eau hautement purifiée faisait référence à l'eau produite par des méthodes sans distillation qui étaient chimiquement de qualité WFI mais légèrement plus indulgentes en termes de niveaux d'endotoxines. Avec la révision de 2017 intégrant les méthodes membranaires dans la monographie WFI, la nécessité d'une définition de l'HPW a diminué, réunissant de fait les paramètres de qualité de l'USP et de l'EP sous une seule norme WFI. À la suite de la révision de l'EP, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a publié un document de questions-réponses expliquant la nouvelle situation. L'EMA a souligné le risque de prolifération microbienne dans les systèmes à membrane et attend des entreprises qu'elles gèrent ces risques par des mesures robustes. Les directives BPF de l'Union européenne (EudraLex Volume 4, Annexes 1 et 2) exigent que l'eau utilisée dans les produits stériles soit WFI et indiquent également la nécessité d'utiliser WFI dans la validation du nettoyage de l'équipement. En Europe, les autorités réglementaires nationales (telles que le BfArM en Allemagne ou l'ANSM en France) effectuent des inspections conformément aux lignes directrices de l'EP et de l'EMA. Les entreprises qui envisagent de mettre en place des installations de production d'eau déminéralisée doivent évaluer la qualité de l'eau locale (par exemple, les caractéristiques de l'eau municipale) et les exigences du Parlement européen pour choisir un système approprié.

JP (Pharmacopée japonaise)

Le JP est entièrement harmonisé avec les normes USP/EP sur les WFI. En fait, à la suite des modifications apportées à l'EP en 2017, le ministère japonais de la santé a autorisé les méthodes membranaires pour la production de WFI. Le JP fournit même des exemples d'applications spécifiques, comme l'eau utilisée comme solvant dans les injections pour diabétiques. Les limites microbiologiques et la limite d'endotoxine sont identiques à celles de l'USP. Le système d'inspection japonais exige des fabricants qu'ils contrôlent et documentent en permanence la qualité de l'eau avant chaque utilisation. En outre, le Japon, qui a adopté très tôt l'enregistrement électronique, examine attentivement les données d'automatisation des systèmes WFI lors des inspections.

Normes de l'OMS et autres normes

L'Organisation mondiale de la santé, dans sa Pharmacopée internationale, fournit des définitions similaires pour l'IFM. L'OMS publie également des documents d'orientation pour les pays en développement. Par exemple, l'annexe 2 de la série de rapports techniques 970 de l'OMS contient des lignes directrices concernant l'"eau pharmaceutique". Ce document indique que l'eau pharmaceutique doit de préférence être produite par distillation, mais que d'autres méthodes peuvent être acceptées si elles sont correctement validées. L'OMS insiste sur le fait que, même dans les environnements à ressources limitées, la norme WFI pour la production parentérale n'est pas négociable. En outre, les membres de la FDA, de l'EMA et du PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) partagent une approche commune en matière d'inspection des systèmes d'approvisionnement en eau. Les directives PIC/S, largement reconnues au niveau international, servent de référence pour la validation et le fonctionnement des systèmes WFI.

Conformité et exigences réglementaires

Les installations qui produisent et utilisent des IFM doivent se conformer aux exigences des BPF du marché concerné. En pratique, cela implique ce qui suit :

Documentation : Les dossiers de qualité complets relatifs au système WFI (approbation de la conception, protocoles IQ/OQ/PQ, journaux de contrôle quotidiens, rapports sur les écarts, analyses des tendances) doivent être conservés.

Continuité : La conformité doit être maintenue non seulement pendant l'installation, mais aussi tout au long des opérations quotidiennes, ce qui nécessite une surveillance continue et des programmes d'essai réguliers.

Qualification/Validation : Outre les processus QI/OQ/PQ, toute modification du système WFI (changement d'équipement, modification des procédures, etc.) doit faire l'objet d'une analyse des risques et d'un processus de requalification par le biais du contrôle des changements.

Formation et sensibilisation du personnel : Les opérateurs et le personnel d'entretien travaillant avec les WFI doivent être pleinement conscients de la criticité de l'eau et du fonctionnement du système. La formation aux BPF met l'accent sur le rôle spécifique des systèmes WFI, car même une erreur mineure (par exemple, laisser une vanne ouverte par erreur ou un échantillonnage incorrect) peut compromettre la qualité de l'eau.

Rester à jour : Les monographies de la pharmacopée peuvent être révisées périodiquement. Par exemple, l'USP peut mettre à jour les méthodologies pour les tests de COT et de conductivité, ou l'EP peut introduire de nouvelles limites. Les entreprises doivent suivre ces changements et mettre à jour leurs procédures internes en conséquence. De même, à mesure que la technologie progresse (par exemple, avec les systèmes de surveillance microbiologique en ligne), les entreprises doivent adopter ces innovations lorsque les possibilités le permettent.

Préparation aux inspections : Lorsque la FDA ou les autorités locales inspectent l'établissement, le système WFI est généralement passé au crible. Les inspecteurs examinent en détail les rapports de validation, les données sur les tendances quotidiennes, l'historique des alarmes et les registres de maintenance. Il est donc essentiel de toujours maintenir un système bien organisé et des registres prêts à être inspectés.

En conclusion, les normes internationales offrent une marge de sécurité commune pour les IFW : quelle que soit la méthode de production, les IFW doivent répondre aux critères chimiques et microbiologiques spécifiés et être produits conformément aux principes des BPF. Ces normes fixent les exigences minimales visant à protéger la sécurité des patients dans le monde entier, et il incombe aux professionnels de l'industrie de mettre en œuvre et de maintenir ces exigences dans leurs activités.