Aplicații de Apă pentru Injecții (WFI) 

Apa pentru Injecții (WFI) este o formă de apă foarte purificată și sterilă, utilizată în producția de medicamente injectabile și diverse aplicații medicale. Ca una dintre cele mai critice componente în fabricarea farmaceutică, WFI trebuie să respecte standarde farmacopeice stricte, cum ar fi cele definite de Farmacopeea Statelor Unite (USP) și Farmacopeea Europeană (EP). Aceste standarde asigură că apa este liberă de contaminări microbiene, endotoxine și particule, garantând siguranța și compatibilitatea cu produsele medicale.

Producția și utilizarea WFI sunt strict reglementate datorită rolului său critic în formularea medicamentelor, procesele de curățare și sterilizare. WFI este utilizată pentru prepararea soluțiilor parenterale, diluarea ingredientelor farmaceutice active (API-uri) și curățarea echipamentului de producție pentru a menține sterilitatea și a preveni contaminarea încrucișată. Progresele în tehnologiile de purificare a apei, cum ar fi osmoza inversă, electrodemineralizarea și ultrafiltrarea, au îmbunătățit semnificativ capacitatea de a produce WFI eficient, menținând cele mai înalte standarde de calitate.

Aplicații ale Apei pentru Injecții (WFI)

1. Produse de medicamente injectabile: Servește ca solvent pentru formulările parenterale, inclusiv vaccinuri, biologice și soluții intravenoase.
2. Sterilizare și curățare: Folosit pentru curățarea și sterilizarea echipamentului de producție, asigurând conformitatea cu bunele practici de manufacturare (GMP).
3. Formulări farmaceutice: Acționează ca diluant în pregătirea ingredientelor farmaceutice active (API-uri).
4. Fabricarea dispozitivelor medicale: Asigură sterilitate în producția de dispozitive medicale critice.

Avantajele Apei pentru Injecții (WFI)

• Puritate ultra: Îndeplinește cele mai stricte cerințe pentru nivelele microbiene și endotoxine, asigurând siguranța medicamentelor injectabile.
• Conformitate reglementară: Respectă standardele farmacopeice internaționale, inclusiv USP, EP și JP.
• Versatilitate: Potrivită pentru o gamă largă de aplicații farmaceutice și medicale, de la formularea medicamentelor până la curățarea echipamentelor.
• Eficiență operațională: Sistemele moderne WFI sunt concepute pentru producție continuă, minimizând timpii de nefuncționare și maximizând producția.
• Reducerea riscurilor: Previne contaminarea și asigură siguranța produsului în medii critice de fabricație.

Provocări și soluții în producția de WFI

• Cerințe stricte de calitate: Tehnologii avansate de purificare și sisteme de monitorizare în timp real asigură respectarea standardelor farmacopeice.
• Controlul microbian: Validarea regulată a sistemului și utilizarea de tehnologii precum ultrafiltrarea și dezinfectarea UV reduc riscurile microbiene.
• Consumul de energie: Sisteme eficiente din punct de vedere energetic, cum ar fi unitățile avansate de distilare și membrane RO cu consum redus de energie, reduc costurile operaționale.
• Întreținerea sistemului: Curățarea și monitorizarea programată previn formarea de depuneri, murdărie și contaminare, asigurând performanță constantă.

Întrebări frecvente despre Apa pentru Injecție (WFI)

1. Care sunt standardele cheie pentru WFI? WFI trebuie să respecte standardele farmacopeei, cum ar fi USP, EP și JP, concentrându-se pe limitele microbiene, nivelurile de endotoxine și puritate.
2. Cum se produce WFI? WFI este de obicei produs folosind tehnologii precum osmoză inversă, electrodializă și distilare.
3. Pot sistemele WFI să funcționeze continuu? Da, sistemele moderne WFI sunt proiectate pentru producție continuă, asigurând o aprovizionare fiabilă pentru procesele de fabricație.
4. Care este diferența între WFI și apă purificată? WFI are cerințe mai stricte de puritate, inclusiv limite pentru contaminarea microbiană și endotoxine, făcându-l potrivit pentru medicamente injectabile.
5. Cum este controlată contaminarea microbiană în sistemele WFI? Tehnologii cum ar fi ultrafiltrarea, dezinfectarea UV și validarea riguroasă a sistemului sunt utilizate pentru a preveni contaminarea microbiană.

Apa pentru Injecție (WFI) și procesele conexe 

Definiție și domenii de aplicare 

Apa pentru injecție (Apa pentru Injecție, WFI) se referă la apă de o puritate extrem de înaltă utilizată în prepararea produselor injectabile. WFI este o calitate a apei caracterizată prin prezența minimă a impurităților, cum ar fi microorganismele, materia organică și ionii. În fabricarea farmaceutică, WFI este cel mai adesea utilizat ca ingredient sau solvent și este crucial pentru asigurarea siguranței produselor parenterale. Deși WFI-ul ne-sterilizat poate fi folosit în anumite procese de producție, soluțiile destinate administrării directe la pacient sunt, în general, preparate cu WFI sterilizat ulterior sau pre-sterilizat. 

WFI este indispensabil în aplicații farmaceutice, biotehnologice și medicale . În sectorul farmaceutic, utilizarea WFI este obligatorie în prepararea soluțiilor injectabile intravenoase. De exemplu, atunci când se prepară seruri, vaccinuri, soluții de infuzie intravenousă și alte produse parenterale, utilizarea WFI ca solvent este o cerință legală. În biotehnologie, WFI poate fi utilizat în prepararea mediilor de cultură celulară, în procesele de diluare a substanțelor biologic active și în pașii de purificare a produselor. În fabricarea dispozitivelor medicale, WFI este preferat pentru aplicații precum curățarea dispozitivelor medicale implantabile, soluțiile de hemodializă și fluidele de hemofiltrare. În plus, în medii spitalicești și clinice, WFI este adesea utilizat pentru scopuri precum reconstituirea pulberilor de medicamente înainte de injecții sau prepararea soluțiilor de irigație chirurgicală. Utilizarea extensivă și obligatorie a WFI subliniază cât de critice sunt standardele de puritate ale apei pentru siguranța pacienților. 

Importanța WFI este subliniată și de autoritățile internaționale de sănătate. De exemplu, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a inclus apa pentru injecție sterilă în lista sa de medicamente esențiale. Această includere demonstrează că WFI este o resursă critică pentru sistemul de sănătate. În concluzie, WFI permite producția sigură și aplicarea în diverse domenii—de la formularea farmaceutică și curățarea suprafețelor echipamentelor până la clătirea dispozitivelor medicale—prin minimizarea riscurilor de contaminare. 

Metode de producție 

Producția de WFI se realizează utilizând metode avansate de purificare sub controale extrem de stricte pentru a elimina toate impuritățile din apă. În mod tradițional, distilarea (sau vaporizarea) este considerată cea mai fiabilă metodă. Istoric, farmacopeile au acceptat doar distilarea pentru producerea WFI. De fapt, timp de aproape un secol, WFI a fost produs utilizând dispozitive de distilare în mai multe etape. Procesul de distilare elimină eficient ionii, microbii și pirogenii prin fierberea apei pentru a produce vapori și apoi condensarea acestora. Cu toate acestea, în ultimii ani, progresele în tehnologiile de filtrare prin membrane—cum ar fi osmoza inversă (RO), electroionizarea (EDI) și ultrafiltrarea (UF)—au făcut posibilă producerea de apă de calitate WFI prin aceste metode. În 2017, Farmacopeea Europeană a aprobat metode alternative capabile să producă apă de puritate echivalentă cu distilarea, similar cu practicile de mult acceptate ale Farmacopeei Statelor Unite (USP). Astfel, dacă este proiectată și validată corespunzător, WFI poate fi, de asemenea, produs prin sisteme de purificare bazate pe membrane. Mai jos, principalele metode și etapele procesului utilizate frecvent în producția de WFI sunt explicate. 

Producția prin metoda distilării 

Distilarea se bazează pe transformarea apei brute în vapori puri și apoi condensarea acestora înapoi în formă lichidă. Sistemele de distilare concepute pentru a produce WFI sunt, în general, în mai multe etape (distilare în mai multe efecte) sau utilizează distilarea prin compresie a vaporilor. În sistemele în mai multe efecte, vaporii produși în prima coloană sunt utilizați pentru a încălzi a doua coloană, iar acest proces se repetă prin mai multe coloane, asigurând eficiența energetică. În fiecare etapă, vaporizarea este re-condensată pentru a produce un distilat foarte pur. Un exemplu de sistem de distilare în mai multe coloane este prezentat mai jos: 

Figura 1: Un sistem de distilare în mai multe efecte. În coloanele din oțel inoxidabil, apa este vaporată și condensată secvențial pentru a produce WFI. 

Etapele tipice în producția de WFI prin distilare sunt următoarele: 

Pre-tratarea 

Înainte de a intra în procesul de distilare, apa brută (cum ar fi apa municipală) trece prin pre-filtrare și condiționare. În această etapă, apa este curățată de particule prin filtre cu nisip sau cartușe; este dechlorinată utilizând filtre cu carbon activ pentru a elimina oxidanți precum clorul și, dacă este necesar, este înmuiată pentru a reduce duritatea. Pre-tratarea este esențială pentru a preveni depunerile și încărcarea excesivă a echipamentului de distilare. 

Distilarea (Vaporizarea) 

Apa pre-tratată este încălzită în secțiunea de evaporare a aparatului de distilare. Vaporsoul rezultat lasă în urmă toate impuritățile non-volatile. În distilarea în mai multe efecte, vaporul este direcționat către coloane succesive unde suferă cicluri repetate de vaporizare-condensare. Separatoare speciale în partea de sus a fiecărei coloane elimină orice picături antrenate sau particule reziduale, asigurându-se că se obține vapor „uscat” (fără endotoxine). Atunci când acest vapor pur este re-condensat în secțiunea de condensare, se produce WFI. Dacă sistemul este de tip compresie a vaporilor, vaporul produs este comprimat pentru a-i crește presiunea înainte de a fi reutilizat pentru condensare, economisind astfel energie. 

Stocare și Distribuție 

Distilatul cald din aparatul de distilare este, de obicei, transferat direct într-un rezervor de stocare WFI. Procesul de distilare produce, de obicei, WFI la temperaturi relativ ridicate (aproximativ 70–80°C); această temperatură ridicată ajută la prevenirea contaminării microbiene. Proiectarea rezervorilor de stocare și a conductelor de distribuție este astfel încât temperatura să fie menținută la aproximativ 80°C. Circulația continuă a apei asigură atât o distribuție omogenă a temperaturii, cât și prevenirea stagnării în zonele moarte. 

Avantajele și dezavantajele metodei de distilare 

 Avantajele avantajelor și dezavantajelor metodei de distilare pot fi rezumate astfel

Avantajele sistemelor de distilare 

Puritate fiabilă: Deoarece distilarea vaporizează și recondensează apa, separă eficient ionii, microorganismele și endotoxinele. Acest proces acționează ca o barieră naturală care împiedică substanțele pirogenice să penetreze apa produsului. Distilatul rezultat îndeplinește cu ușurință criteriile de puritate farmacopoeială. 

Controlul microbiologic: Deoarece distilarea are loc la temperaturi ridicate, bacteriile nu pot supraviețui în timpul procesului. În plus, prin menținerea temperaturii distilatului, sistemul se poate autodisinfeca, ceea ce minimizează formarea biofilmului, în special în ciclurile continue de WFI cald. 

Conformitate cu reglementările: Distilarea a fost de mult timp metoda preferată de autoritățile de reglementare din întreaga lume. Atât USP (Statele Unite) cât și EP (Europa) au experiență extinsă și linii directoare pentru WFI produs prin distilare, promovând astfel încrederea în timpul inspecțiilor. 

Dezavantajele sistemelor de distilare 

Consum și costuri energetice ridicate: Fierberea apei și condensarea vaporului necesită o cantitate substanțială de energie. Sistemele de distilare consumă de obicei cantități mari de abur sau energie electrică, ceea ce crește costurile operaționale. Distilarea tradițională prin multiplu efect, datorită ciclerelor sale continue de încălzire și răcire, poate avea o eficiență energetică semnificativ mai mică în comparație cu sistemele pe membrane. În unele cazuri, costul operațional al distilării poate fi cu până la 90% mai mare. 

Investiții de capital și cerințe de infrastructură ridicate: Configurarea unui sistem de distilare implică echipamente complexe, cum ar fi coloane din oțel inoxidabil, generatoare de abur și condensatoare, necesitând o investiție inițială ridicată. Cerințele asociate pentru spațiu, conducte și izolație sunt de asemenea mai solicitante în comparație cu sistemele bazate pe membrane. 

Provocări de întreținere și operaționale: Unitățile de distilare necesită întreținere regulată (de exemplu, curățarea suprafețelor schimbătoarelor de căldură și eliminarea depunerilor de calcar). Controlul inadecvat al durității apei în timpul pre-tratamentului poate duce la depuneri de calcar, reducând eficiența transferului de căldură în coloane. Procesul necesită o echilibrare continuă a aburului și apei de răcire, solicitând o înaltă expertiză operațională. 

Producția prin metode de filtrare prin membrane 

Producția bazată pe membrane implică purificarea apei prin metode de separare mecanică/electrica fără a necesita fierberea. Prin utilizarea unor combinații de osmoză inversă (RO), electrodeionizare (EDI) și ultrafiltrare (UF), este posibil să se obțină apă de calitate WFI. Scopul metodelor pe membrane este de a elimina ionii, substanțele organice, particulele și microorganismele printr-o serie de etape de purificare adecvate. Un proces tipic de producție WFI bazat pe membrane constă în următoarele etape: 

Pre-tratarea 

La fel ca în cazul distilării, apa brută în sistemele pe membrane suferă pre-tratament. Particulele sunt eliminate prin filtrare (folosind filtre din cartuș sau filtre de nisip); clorul și contaminanții organici sunt eliminați cu ajutorul filtrelor cu cărbune activ, iar duritatea este redusă prin înmuierea apei. Această etapă este importantă pentru a preveni înfundarea membranelor și pentru a extinde durata lor de viață. 

Osmoză inversă de prima trecere (RO) 

Apa care a suferit pre-tratament este alimentată sub presiune mare în membranele RO. Membranele de osmoză inversă permit moleculelor de apă să treacă, reținând în același timp majoritatea sărurilor dizolvate, a moleculelor mari organice și a microorganismelor. Permeatul din prima trecere RO este o apă cu conductivitate redusă din care au fost eliminate majoritatea ionilor dizolvați (aproximativ 98%). 

A doua etapă de purificare (RO sau EDI) 

Un sistem RO cu un singur pas este în general insuficient pentru a atinge puritatea WFI; prin urmare, este necesar un al doilea pas de purificare. Acesta poate implica fie o unitate RO cu un al doilea pas, fie un modul EDI. RO cu al doilea pas îndepărtează suplimentar contaminanții ionici rămași, în timp ce EDI deionizează continuu apa prin combinarea rășinilor de schimb de ioni cu membrane sub un curent electric. Modulul EDI demineralizează apa la niveluri de conductibilitate ultra-scăzute și, prin gradientele ridicate de pH, ajută la eliminarea substanțelor organice și bacteriilor. La sfârșitul acestei etape, apa îndeplinește criteriile de puritate ionic pentru WFI. 

Ultrafiltrarea (UF) (dacă este necesar)

Unul dintre cele mai critice aspecte ale producției de WFI este eliminarea endotoxinelor. Deși membranele RO și EDI capturează multe bacterii și endotoxine, ultrafiltrarea poate fi utilizată ca o măsură suplimentară de siguranță. Membranele UF au de obicei o valoare de tăiere de aproximativ 6.000 Daltoni și pot filtra molecule mai mari, cum ar fi bacteriile și endotoxinele. În unele sisteme, UF este utilizat în locul unei etape RO secundare pentru a oferi un nivel suplimentar de eliminare a endotoxinelor. Modulele de ultrafiltrare sunt concepute pentru a fi dezinfectate cu apă fierbinte sau chimicale. 

Stocare și Distribuție 

Dacă apa produsă de sistemul de membrane îndeplinește calitatea necesară, aceasta este transferată într-un rezervor de stocare WFI. WFI produs de membrane iese de obicei la temperatura ambiantă (WFI rece). Prin urmare, dezinfectarea regulată a sistemului de stocare și distribuție este esențială pentru a preveni creșterea microbiană. Sistemele moderne de WFI pe bază de membrane sunt concepute pentru a preveni formarea biofilmelor prin dezinfectarea periodică cu apă fierbinte (de exemplu, circularea apei la 80–85°C) sau folosind ozon/dezinfectare UV. Atunci când se stochează WFI rece, aerul din rezervor este protejat cu un filtru de aer hidrofob de 0,2 µm și, dacă este necesar, se aplică metode precum ozonarea în rezervor pentru a suprima creșterea microbiană. 

Avantajele și Dezavantajele Filtrării prin Membrane 

Avantajele Filtrării prin Membrane 

Economii de Energie și Costuri: Deoarece procesele cu membrane nu necesită schimbare de fază (evaporare), consumă mult mai puțină energie. Comparativ cu distilarea, sistemele cu membrane pot oferi economii de până la 90% din costurile de operare și pot reduce investiția de capital cu până la 70%. Acest lucru face ca utilizarea sistemelor RO/EDI să fie atractivă din punct de vedere economic pentru facilități care necesită volume mari de apă. 

Amprentă mai Mică: Sistemele cu membrane pot fi adesea concepute ca unități compacte, ambalate. Un sistem RO+EDI+UF montat pe skid ocupă mai puțin spațiu și oferă mai multă flexibilitate în configurarea de uzină comparativ cu o unitate de distilare multi-efect echivalentă. În plus, aceste sisteme au un timp mai scurt de punere în funcțiune și, datorită designului modular, extinderea capacității sau relocarea este mai ușoară. 

Potrivit pentru Utilizare la Cerere: Sistemele cu membrane pot să se adapteze mai repede la operațiuni de tip start-stop și la rate de producție variabile deoarece nu necesită perioade lungi de încălzire. Acest lucru permite o pornire rapidă și o oprire a producției de apă, îmbunătățind eficiența operațională, mai ales în facilități cu producție intermitentă. 

Întreținere mai Puțină a Deșeurilor și Consumului de Apă: Sistemele cu membrane bine concepute pot obține rate de recuperare ridicate. În timp ce distilarea implică de obicei pierderi prin evacuația cazanului și apa de răcire, sistemele RO/EDI în două etape transformă cea mai mare parte a apei de alimentare în apă produsă, rezultând mai puține deșeuri concentrate. Acest lucru este benefic din perspectiva durabilității. 

Dezavantajele Filtrării prin Membrane 

Riscul contaminării microbiene: Cea mai mare provocare pentru sistemele de membrană este susceptibilitatea lor la creșterea microbiană. Unitățile RO/EDI care funcționează la temperaturi ambientale pot favoriza formarea biofilmului dacă nu sunt curățate regulat. În plus, suprafețele interioare ale membranelor RO nu au, de obicei, un design "sanitar" și structura lor canelată poate permite bacteriilor să adere și să se înmulțească. Prin urmare, este necesară controlul strict al microorganismelor în sistemele de membrană prin utilizarea lămpilor UV, curățenia regulată cu apă caldă/substanțe chimice și monitorizarea continuă. 

Defecțiuni ale membranelor și siguranța: Membranele RO și unitățile EDI pot dezvolta scurgeri din cauza deteriorării fizice sau uzurii. În special în sistemele RO, un compromis în integritatea membranei poate permite contaminanților din partea apei brute să treacă în apa de produs. Pentru a atenua aceste riscuri, sistemele sunt echipate cu membrane în două etape, teste de integritate (de exemplu, teste de menținere a presiunii pentru modulele UF) și dispozitive de monitorizare continuă a calității. 

Validarea și procesul de reglementare: Istoric, autoritățile europene au fost rezervate în privința metodelor de membrană pentru producția WFI, permițând, în mod tradițional, doar distilarea. Deși Farmacopeea Europeană a fost revizuită pentru a include sistemele de membrană, companiile sunt obligate să valideze complet că aceste sisteme sunt la fel de sigure ca distilarea. Organismele de reglementare, cum ar fi FDA/EMA, pun un mare accent pe planurile de control microbian și datele de monitorizare continuă, ceea ce duce la cerințe mai extinse de documentație și inspecție pentru sistemele de membrană. 

Întreținerea și costurile consumabile: Membranele necesită curățare chimică periodică (CIP) și înlocuire regulată. De exemplu, dacă apare o trecere de clor, membranele RO pot fi deteriorate; prin urmare, filtrul de carbon activ din etapa de pre-tratamente trebuie înlocuit regulat. Unitățile EDI sunt sensibile și fluctuațiile în calitatea apei de alimentare pot afecta performanța acestora. În consecință, costurile de întreținere pentru sistemele de membrană se manifestă ca înlocuiri regulate de membrane/filtre, spre deosebire de întreținerea cazanelor necesară pentru distilare. 

Parametrii care trebuie monitorizați 

În timpul producției și utilizării WFI, diferiți parametri de control al calității sunt monitorizați pentru a asigura că apa menține standardele necesare. Definițiile farmacopeice specifică acești parametri și criteriile de acceptare pentru a garanta siguranța și puritatea produsului. Principalele parametrii includ: 

Conductivitate 

Conductivitatea electrică a apei indică nivelul impurităților ionice prezente. Teoretic, apa ultra-pură are o conductivitate extrem de scăzută (aproximativ 0,055 µS/cm la 25°C pentru H₂O complet pur). Conform criteriilor farmacopeice, conductivitatea WFI nu trebuie să depășească 1,3 µS/cm la 25°C. Farmacopeea Europeană specifică o valoare maximă de aproximativ 1,1 µS/cm la 20°C, care este considerată echivalentă cu standardul USP. Conductivitatea este de obicei măsurată continuu utilizând senzori online. O valoare crescută a conductivității poate indica intruziunea unui contaminant ionic sau saturația rășinilor de schimb ionic din sistem. De exemplu, o creștere bruscă a conductivității într-un sistem de membrană ar putea sugera o performanță scăzută RO/EDI sau o scurgere care amestecă apa brută cu apa de produs. În astfel de cazuri, echipamentul relevant este inspectat și, dacă este necesar, sistemul este oprit pentru întreținere. 

Carbon organic total (TOC) 

TOC reprezintă cantitatea totală de substanțe organice dizolvate în apă, exprimată în termeni de conținut de carbon. Contaminanții organici (de exemplu, metaboliții microbieni, organicele din biofilm sau impuritățile organice din apa sursă) nu sunt doriți în WFI deoarece pot promova creșterea microbiană sau compromite puritatea produsului. Atât USP, cât și EP cer ca nivelul TOC în WFI să nu depășească 0.5 mg/L (500 ppb). TOC este măsurat, de obicei, continuu sau periodic, folosind analiști online care detectează conținutul organic al apei prin metode de oxidare și spectrofotometrie. O creștere a TOC este o indicație a contaminării organice. De exemplu, dacă un component plastic din sistem începe să se degradeze, acesta poate elibera organice, sau filtrele ineficiente pot eșua în a le elimina. În astfel de cazuri, producția de apă este oprită, cauza este investigată, iar măsuri precum curățarea chimică a rezervoarelor și conductelor sunt implementate. 

Încărcătura Microbiană (Bioburden) 

Calitatea microbiologică a WFI este critică, deoarece impactează direct siguranța pacientului. Farmacopeile specifică limite pentru microorganismele viabile în apa de injecție. În general, se acceptă că numărul total de bacterii aerobe dintr-un eșantion de 100 mL de WFI ar trebui să fie mai mic de 10 unități formatoare de colonii (CFU). Într-un eșantion de 100 mL, un maximum de <10 CFU poate fi prezent. Într-un sistem WFI bine operat, această valoare este, de obicei, 0 sau nedetectabilă. În plus, testele farmacopeiale cer ca microorganismele patogene, cum ar fi E. coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa și Staphylococcus aureus, să fie absente în WFI. Controlul microbiologic se efectuează de obicei zilnic sau la intervale specificate prin prelevarea de probe și culturizarea acestora pe plăci de petri. Rezultatele sunt apoi evaluate prin numărarea coloniilor după incubație. Dacă vreun eșantion depășește limitele sau dacă se detectează agenți patogeni, aceasta constituie o situație de alarmă. În astfel de cazuri, sistemul de apă este imediat oprit, se efectuează o analiză a cauzelor (pentru a determina dacă problema se datorează unei contaminări a supapei, unei defecțiuni a filtrului, unei ventilații insuficiente a rezervorului de stocare etc.), măsuri corective, cum ar fi o dezinfectare cuprinzătoare (folosind apă fierbinte sau dezinfecție chimică), sunt implementate, iar apa de producție nu este utilizată până când testele ulterioare confirmă respectarea standardelor de calitate a apei. 

Nivelurile de Endotoxină Bacteriană (Pirogen) 

Endotoxinele sunt substanțe toxice eliberate din pereții celulelor bacteriilor Gram-negative care pot provoca reacții febrile la oameni. Conținutul de endotoxină al WFI trebuie să fie sub 0.25 Unități de Endotoxină (EU/mL). Acest criteriu implică faptul că WFI ar trebui să fie practic non-pirogenic. Testarea endotoxinelor se efectuează în laborator folosind testul LAL (Limulus Amebocyte Lysate). Dacă nivelurile de endotoxină depășesc limita (de exemplu, crescând peste 0.25 EU/mL), aceasta indică o probabilă contaminare bacteriană în sistem—chiar dacă bacteriile vii nu sunt prezente, rămășițele bacteriilor moarte se pot acumula ca endotoxine. În astfel de cazuri, sistemul de apă este imediat revizuit și, dacă este necesar, întregul sistem este sterilizat cu abur de apă fierbinte, urmat de retestare. 

Alte Parametrii Fizico-Chimici 

În plus față de parametrii cheie menționați mai sus, monografiile farmacopeice includ alte teste de puritate pentru WFI. De exemplu, teste de aspect (apa ar trebui să fie incoloră, clară și lipsită de particule), pH (în general între 5,0 și 7,0, deși acest test se realizează în condiții specifice, deoarece apa pură nu este tamponată), metale grele (<0,1 ppm) și limite pentru ioni specifici (cum ar fi clorura, amoniul, calciul și magneziul) se numără printre criteriile de acceptare. Aceste teste sunt de obicei verificate prin analize de laborator periodice. În practica modernă, măsurările de conductivitate și TOC înlocuiesc în mare măsură aceste teste de puritate ionic și organic; dacă un eșantion WFI arată conductivitate scăzută și TOC scăzut, se presupune că metalele grele, clorura etc., sunt deja sub limitele specificate. Totuși, în scopuri de asigurare a calității, aceste parametrii suplimentari sunt confirmați periodic prin analize de laborator. 

Interpretarea rezultatelor și acțiunile 

Datele obținute din controlul calității WFI sunt evaluate continuu folosind analiza tendințelor. De exemplu, o creștere treptată a conductivității sau TOC-ului poate indica o defecțiune iminentă a sistemului și poate declanșa întreținerea proactivă. Rezultatele testelor microbiologice sunt de obicei evaluate ca un criteriu de „trecere/eșec”, și chiar cea mai mică neconformitate duce, în general, la închiderea sistemului de apă și inițierea unui proces cuprinzător de re-sanitizare și validare înainte ca apa de producție să poată fi utilizată din nou. Monitorizarea fiecărui parametru garantează împreună integritatea chimică și microbiologică a apei. Un sistem WFI bine gestionat folosește sisteme de monitorizare automate cu alarmă; dacă conductivitatea sau TOC-ul depășesc limitele prestabilite, se generează o alertă automată astfel încât operatorii să poată interveni imediat. În general, principiul îndrumător în operarea unui sistem WFI este „preveni contaminarea să pătrundă, detectați-o dacă se întâmplă, și blocați-o să nu ajungă la produs.” 

Aplicații industriale 

WFI, datorită purității și fiabilității sale, formează baza pentru procesele critice în multe industrii. Aplicațiile și scopurile principale sunt următoarele: 

Producția farmaceutică 

În industria farmaceutică, WFI este utilizat ca solvent, în special în formularea produselor parenterale (cele administrate prin injecție). În timpul pregătirii preparatelor sterile, cum ar fi soluțiile injectabile, serurile, vaccinurile, lichidele de infuzie intravenoasă și picăturile pentru ochi, substanțele active și auxiliare sunt dizolvate în WFI. De exemplu, atunci când se reconstituie un pulbere de antibiotic înainte de injecție sau se diluează un medicament de chimioterapie într-o soluție salină, apa utilizată trebuie să fie de calitate WFI. Utilizarea WFI asigură că aceste produse pot fi administrate în siguranță pacienților. În plus, în producția de materii prime farmaceutice (producția API), WFI este preferat în etapele finale, cum ar fi cristalizarea, spălarea sau diluția pentru a preveni reziduurile ionice sau microbiale nedorite în produs. 

Procese aseptice și biotehnologice 

Multe produse fabricate în sectorul biotehnologiei (anticorpi monoclonali, bioterapeutice proteice, vaccinuri etc.) sunt administrate parenteral. Prin urmare, WFI este vital în procesele de producție biotehnologică și ele. Apa pură este utilizată frecvent în prepararea mediilor pentru culturi celulare; atunci când produsul final este destinat injecției la oameni, chiar și prepararea mediului poate favoriza utilizarea WFI. În procesele de purificare ulterioară, soluțiile tampon și fluidelor de eluat cromatografic sunt preparate cu WFI pentru a preveni o creștere a riscului de contaminare în timpul procesului. În plus, în curățarea echipamentului, cum ar fi fermentoarele sau bioreactoarele, WFI este utilizat pentru a spăla microorganismele reziduale și pentru a preveni acumularea de endotoxine. În producția de produse liofilizate (produse uscate prin îngheț), apa adăugată la produs trebuie să fie WFI deoarece orice ioni reziduali după uscare ar putea afecta stabilitatea produsului. 

Curățarea și sterilizarea echipamentului 

Atât în fabricarea farmaceutică tradițională, cât și în biotehnologie, curățarea echipamentului de producție este un pas critic. Suprafețele echipamentului care vin în contact cu produsul—cum ar fi bioreactoarele, rezervoarele de amestecare, conductele și mașinile de umplere—sunt clătite cu WFI după procesare sau schimbarea produsului. Absența ionilor și microorganismelor în WFI asigură că nu rămân reziduuri sau sarcini biologice pe suprafețele echipamentului după curățare. Utilizarea WFI este obișnuită în timpul etapei finale de clătire în sistemele Clean-In-Place (CIP). În mod similar, materialele care urmează să fie sterilizate (sticle, capace, ustensile) sunt clătite cu WFI pentru a elimina orice reziduuri chimice înainte de sterilizare, prevenind descompunerea reziduurilor și contaminarea produselor în timpul sterilizării. 

Dispozitive medicale și îngrijire medicală 

WFI nu este utilizat doar în farmaceutice, ci și în dispozitive medicale și aplicații de spital. De exemplu, înainte de implantare, dispozitivele medicale sau instrumentele chirurgicale sunt clătite cu WFI pentru a asigura că nu rămân reziduuri pirogenice. În prepararea soluțiilor de dializă sau în producția de soluții de hemofiltrare, utilizarea WFI este esențială. În spitale, fiolele sterile de WFI sunt utilizate pentru a reconstitui pulberile de medicamente (cum ar fi flacoanele de antibiotice injectabile) imediat înainte de utilizare. Soluțiile de irigare a ochilor și țesuturilor sunt de asemenea preparate cu WFI. În toate aceste exemple, puritatea ridicată a WFI are ca scop eliminarea riscului de reacții toxice sau infecțioase în produsul final administrat pacientului. 

Scopuri analitice și de cercetare 

WFI este de asemenea solventul preferat pentru analize sau experimente sensibile în medii de laborator. De exemplu, în laboratoarele de control al calității farmaceutice, prepararea soluțiilor de referință și reactivilor cu WFI crește fiabilitatea rezultatelor analitice. În cercetarea biologică, în special în experimentele in vitro sensibile la endotoxine (cum ar fi culturile de celule primare sau pregătirile pentru teste LAL), utilizarea WFI previne rezultate înșelătoare. Deși costul ridicat al producției de WFI determină uneori laboratoarele să utilizeze apă "ultrapură" din sisteme de apă de înaltă puritate, WFI este totuși preferat pentru cele mai critice teste biologice. 

În rezumat, WFI joacă un rol de "apă de siguranță" în multe domenii care variază de la produse farmaceutice la biotehnologie, de la dispozitive medicale la aplicații clinice. Prezența sa asigură fiabilitatea produselor și tratamentelor, în timp ce absența sa poate prezenta riscuri grave. Din acest motiv, în industrie, WFI nu este considerat doar un material brut, ci și un standard de calitate. 

Criterii de proiectare și aplicare 

Proiectarea sistemelor WFI trebuie să respecte principiile de inginerie igienică care protejează calitatea produsului. Atunci când se planifică un sistem de producție, stocare și distribuție WFI, criteriile principale de luat în considerare includ: 

Selecția materialelor și caracteristicile suprafețelor 

Toate suprafețele în contact cu WFI trebuie să fie fabricate din materiale extrem de rezistente la coroziune și inerte. Oțelul inoxidabil AISI 316L este de obicei preferat. Datorită conținutului său scăzut de carbon, 316L este rezistent la sensibilizare după sudare și este durabil împotriva coroziunii induse de cloruri. Finisajul suprafeței este crucial: suprafețele interioare netede împiedică aderența bacteriană. Din acest motiv, suprafețele interioare ale conductelor și rezervoarelor WFI sunt de obicei electropolished pentru a obține o rugozitate a suprafeței de Ra ≤ 0,5 microni. Oțelul inoxidabil de înaltă calitate minimizează de asemenea problemele de oxidare cunoscute sub numele de "rouging". Garniturile, garniturile și componentele similare utilizate în conducte ar trebui să fie fabricate din Teflon sau siliciu și să se conformeze standardelor alimentare/medicale USP Clasa VI pentru a asigura că nu se eliberează substanțe solubile în apă. 

Proiectarea Rezervorului de Stocare 

WFI este produs de obicei continuu și stocat într-un rezervor tampon. În proiectarea acestor rezervoare, asigurarea barierelor sterile și prevenirea stagnării apei sunt factori cheie. Deși rezervorul funcționează de obicei la presiune atmosferică, este echipat cu un filtru de aer hidrofob de 0,22 µm în partea de sus pentru a steriliza aerul care intră și a preveni pătrunderea microorganismelor din mediu extern. Rezervoarele WFI sunt adesea cu pereți dubli sau echipate cu un guler termic pentru a menține temperatura apei necesare. În sistemele WFI calde, apa din rezervor este menținută continuu la aproximativ 80 °C, ceea ce este crucial pentru prevenirea formării biofilmelor. Controlul temperaturii în interiorul rezervorului se realizează folosind un sistem de control PID conectat la gulerul de abur. În plus, pentru a evita zonele moarte în interiorul rezervorului, este instalată o bilă de pulverizare astfel încât WFI-ul cald care revine să umezească continuu suprafețele interioare. Acest design este critic pentru a asigura că niciun punct din rezervor nu permite creșterea microbiană. Fundul rezervorului ar trebui să fie conic cu un orificiu de drenaj pentru a asigura drenajul complet. 

Sistem de Distribuție (Circulație) 

Linia de distribuție care transferă apa din rezervorul de producție WFI la punctele de utilizare este de obicei proiectată ca un sistem în circuit închis. O pompă de circulație circulă continuu apa în acest circuit, asigurându-se că apa nu devine stagnantă și menține calitatea dorită în orice moment. Conductele de distribuție ar trebui să fie cât mai scurte și neîntrerupte posibil, cu îmbinări sudate realizate prin sudare orbitală pentru a preveni formarea bavurilor sau a crăpăturilor. Atunci când se proiectează traseul conductei, se oferă o înclinație (de obicei, în jur de 1:100, ceea ce înseamnă o panta de 1%) pentru a permite drenajul complet din punctele joase. Acest lucru facilitează îndepărtarea apei în timpul curățării sau întreținerii. În plus, prin ajustarea direcției fluxului și a poziției supapelor, se menține un echilibru hidraulic astfel încât fiecare punct de utilizare să primească un flux constant. Viteza fluxului este unul dintre parametrii critici: se menține de obicei o viteză liniară țintă de aproximativ 1,5 m/s (5 ft/s) în conducte. Această viteză generează turbulență care descurajează formarea biofilmelor și susține distribuția uniformă a temperaturii. Viteza fluxului în conducta de întoarcere este menținută cel puțin în jur de 1 m/s astfel încât apa să fie întotdeauna în mișcare. 

Prevenirea Volumelor Moarte și a Membrelor Moarte 

În designurile de circuit pentru WFI, este esențial să se evite „picioarele moarte” sau secțiunile proeminente de țeavă unde fluxul este stagnant. Standardul general din industrie este ca orice secțiune de țeavă care se ramifică din linia principală (cum ar fi pentru un port de probă sau un senzor de măsurare) să nu depășească de 6 ori diametrul interior (regula 6D). De exemplu, dacă linia principală are un diametru de 2 cm, piciorul mort nu ar trebui să depășească 12 cm. Această regulă minimizează riscul proliferării bacteriene în zonele stagnante. Valvele cu volum mort zero (valve cu diafragmă cu volum mort zero) sunt preferate pentru punctele de utilizare deoarece designul lor împiedică formarea oricărei pungi stagnante la intrarea valvei, chiar și când este închisă. În plus, toate accesoriile, cum ar fi porturile de senzori și punctele de probă, sunt poziționate pentru a crea un volum mort minim fără a perturba fluxul. Când sistemul este oprit sau nu este utilizat timp îndelungat, ar trebui să fie posibil să se dreneze și să se usuce complet întregul circuit; prin urmare, valvele de drenare sunt instalate la cele mai joase puncte. 

Selecția Pompei și Valvei 

Pompa de circulație ar trebui să fie o pompă centrifugală proiectată igienic, fabricată din oțel inoxidabil. Garniturile sale mecanice trebuie să fie alese astfel încât să nu introducă contaminanți în apă; în unele sisteme, se folosesc pompe cu cuplaj magnetic pentru a elimina riscul de contaminare din lubrifianții garniturii, cum ar fi grăsimea. Valvele de la punctele de utilizare sunt, de obicei, valve igienice cu diafragmă, constând dintr-un diafragmă PTFE/Teflon și un corp din oțel inoxidabil. Aceste valve sunt ușor de curățat prin CIP și nu creează volume moarte. Toate valvele și componentele de conexiune trebuie să fie rezistente la sterilizare, deoarece garniturile nu ar trebui să se topească atunci când sunt expuse la apă caldă sau abur periodic. Atunci când este necesar, pot fi utilizate valve automate (pneumatice sau electrice) pentru ca sistemul să poată fi controlat de la distanță în timpul proceselor CIP/SIP. 

Încălzire/Răcire și Controlul Temperaturi 

Dacă sistemul este proiectat ca un sistem WFI fierbinte, trebuie să existe un aranjament de încălzire pentru a menține apa la aproximativ 80°C atât în rezervorul de stocare, cât și în circuitul de distribuție. În timp ce aburul este furnizat pentru jachetă rezervorului, țevile din circuit sunt izolate sau urmărite termic pentru a preveni răcirea. Alternativ, apa din rezervorul de stocare poate fi circulată printr-un schimbător de căldură pentru a menține o temperatură de aproximativ 80°C. La punctul de utilizare, dacă apa este prea fierbinte, un schimbător de căldură mic (de obicei de tip cu două țevi sau plăci și steril) poate fi utilizat pentru a o răci imediat. În sistemele WFI reci, în loc să se mențină apa continuu fierbinte, sanitizarea periodică este efectuată; de exemplu, apa din circuit poate fi încălzită la 80–85°C timp de 1 oră o dată pe zi și apoi răcită. Aceasta este o alegere de design, iar echipamentele (cum ar fi membranele și garniturile) sunt selectate pentru a rezista temperaturilor necesare. Indiferent dacă sistemul este fierbinte sau rece, senzorii de temperatură, senzorii de conductivitate și contoarele de flux sunt plasate strategic de-a lungul liniilor de distribuție WFI și conectate la un sistem PLC/SCADA central. Acest lucru permite monitorizarea și controlul în timp real al parametrilor apei. 

Automatizare și Monitorizare 

Sistemele moderne WFI funcționează complet automat. Controlul nivelului din rezervor, controlul vitezei pompei, precum și reglarea temperaturii și presiunii sunt programate printr-un PLC. De exemplu, sistemul poate trece în modul de producție atunci când nivelul din rezervor este scăzut și oprește distilarea sau purificarea odată ce acesta este plin. Presiunea și fluxul din circuit sunt măsurate continuu; dacă o supapă de utilizare este deschisă, frecvența pompei este crescută pentru a compensa căderea de presiune, și așa mai departe. În plus, analizatoarele online de conductivitate și TOC monitorizează continuu calitatea apei, generând alerte dacă orice parametru depășește limita. Această automatizare minimizează eroarea umană și asigură o calitate constantă. Toate datele critice sunt înregistrate și arhivate în conformitate cu cerințele de integritate a datelor (cum ar fi 21 CFR Partea 11). 

Proiectare pentru Curățare și Sterilizare 

Un sistem WFI trebuie să fie capabil să fie sterilizat când nu este utilizat sau la intervale de rutină. În acest scop, proiectul încorporează SIP (Steam-in-Place) puncte. Aburul saturat dintr-un generator de aburi curați este furnizat rezervorului de stocare și conductei de distribuție pentru a steriliza întregul sistem la 121°C. Alternativ, pasteurizarea cu apă fierbinte la 80–90°C este o metodă obișnuită. Unele sisteme sunt chiar concepute pentru a fi curățate cu dezinfectanți chimici (de exemplu, circulând ozon sau acid peracetic). Aspectul important este că sistemul este proiectat astfel încât aceste proceduri de curățare să poată fi efectuate cu ușurință (de exemplu, toate componentele trebuie să reziste la temperaturile necesare și trebuie să fie prevăzute puncte de conectare adecvate) și că sistemul poate fi spălat ușor și returnat în serviciu ulterior. Deoarece pot exista pungi de aer în rezervoarele de stocare și conducte lungi, sunt prevăzute în proiect puncte adecvate de ventilație și drenaj de condens. 

În rezumat, proiectarea unui sistem WFI reprezintă intersecția principiilor de design igienic și inginerie. Un sistem bine proiectat minimizează volumele moarte, utilizează materiale adecvate, asigură automatizare robustă și este capabil să fie curățat și să furnizeze apă în mod fiabil. În acest fel, WFI nu funcționează ca un factor de risc în procesele de producție, ci mai degrabă ca o garanție de siguranță. 

Probleme Posibile și Soluții Propuse 

Chiar și cele mai bine proiectate și operate sisteme pot întâmpina probleme din când în când. Problemele potențiale întâmpinate în sistemele WFI și strategiile de soluționare corespunzătoare pot fi rezumate după cum urmează: 

Riscul de Contaminare Microbiană 

Cel mai mare inamic al sistemelor WFI este creșterea microbiană nedorită. Zonele cu apă stagnantă sau dezinfectarea insuficientă pot conduce la formarea de coloni de bacterii. Acest lucru nu doar că crește sarcina microbiologică a apei, dar ridică și nivelurile de endotoxine pe măsură ce bacteriile mor și eliberează endotoxine. Ca soluție, minimizarea volumele moarte în timpul fazei de proiectare (de exemplu, prin aplicarea regulii 6D) este primul pas. În faza operațională, dezinfectarea regulată cu apă fierbinte sau sterilizarea cu aburi ar trebui efectuată. De exemplu, circularea sistemului la 80°C timp de 2 ore în fiecare weekend împiedică majoritatea formării biofilmului. În sistemele reci, se poate aplica ozonizare continuă în doze mici, urmată de neutralizarea ozonului rezidual utilizând lumină UV înainte ca apa să fie folosită. În plus, se recomandă deschiderea tuturor supapelor și drenarea apei stagnante („spălare”) periodic pentru a preveni acumularea. Deși este imposibil să eliminăm complet riscul de contaminare microbiană, monitorizarea continuă (prelevarea de probe de rutină și teste microbiologice rapide) permite detectarea timpurie și intervenția. Dacă se detectează un eveniment de contaminare, primele acțiuni ar trebui să fie o SIP (sterilizare cu aburi) cuprinzătoare a sistemului, înlocuirea filtrelor relevante, identificarea și corectarea sursei de contaminare (de exemplu, un sigiliu defect sau o supapă lăsată deschisă accidental). Apa pentru producție nu trebuie utilizată până când apa nu revine la specificație. 

Acumularea de Endotoxine 

Îndeaproape legat de punctul anterior, există situații în care nivelurile de endotoxină pot fi crescute, chiar dacă testele microbiologice indică apă curată. Acest lucru se datorează, în general, formării biofilmului sau resturilor de bacterii moarte care s-au aderat la sistem. De exemplu, dacă dezinfecția a fost inadecvată pentru o perioadă, biofilmul bacterian poate fi format în interiorul conductelor și, după ce bacteriile mor, endotoxinele lipopolizaharide (LPS) rămân. Aceste endotoxine pot să nu fie detectate prin teste de cultură standard, dar sunt dezvăluite prin testul LAL. Cea mai bună abordare pentru a preveni problemele legate de endotoxine este să preveniți creșterea microbiană de la început. În plus, curățarea periodică „în profunzime” a sistemului folosind detergenți fierbinți cu pH ridicat, urmată de circulația acidului cu pH scăzut, poate descompune chimic biofilmul și endotoxinele. Unele facilități opresc sistemul WFI o dată pe an pentru această curățare chimică și apoi clătesc cu apă pură. Dacă limita de endotoxină este depășită, o soluție pe termen scurt poate fi trecerea apei printr-o linie suplimentară cu carbon activat și ultrafiltrare pentru a îndepărta endotoxinele; cu toate acestea, soluția fundamentală este sterilizarea completă a sistemului și, dacă este necesar, înlocuirea componentelor afectate (cum ar fi o secțiune de țeavă cu biofilm înrădăcinat). 

Defecțiuni și scurgeri ale echipamentului 

Sistemele WFI constau din diverse echipamente, cum ar fi pompe, schimbătoare de căldură, senzori și valve. De-a lungul timpului, aceste componente pot suferi defecțiuni. De exemplu, dacă sigiliul mecanic al pompeii se uzează, scurgerea de lubrifiant poate contamina apa, sau dacă se dezvoltă o fisură într-un schimbător de căldură, aburul sau apa caldă din partea de încălzire pot amesteca cu apa de produs. Astfel de defecțiuni pot duce la introducerea substanțelor străine în apă. Prin urmare, întreținerea periodică este esențială: sigiliile pompelor ar trebui înlocuite după o perioadă specificată de operare, schimbătoarele de căldură ar trebui să suporte teste de presiune de rutină, iar calibrările senzorilor ar trebui efectuate la fiecare șase luni. În plus, unele componente sunt înlocuite proactiv înainte de a ajunge la sfârșitul duratei lor de viață (de exemplu, diafragmele elastomerice din valvele cu diafragmă pot fi înlocuite anual). Utilizarea echipamentului critic redundant, cum ar fi utilizarea a două pompe (una ca rezervă), sporește fiabilitatea sistemului; în cazul unei defecțiuni, sistemul poate continua să funcționeze fără întrerupere. Tăvițele de picurare și senzorii de detectare a scurgerilor sunt instalați în locații predispuse la scurgeri, asigurându-se că orice scurgere declanșează o alarmă. 

Probleme cu sistemul de control și monitorizare 

Deși automatizarea este benefică, citirile defectuoase ale senzorilor sau defecțiunile PLC pot duce la informații înșelătoare. De exemplu, dacă un sondă de conductivitate devine înfundată, aceasta ar putea indica fals o conductivitate ridicată în apă, altfel pură. În astfel de cazuri, operatorii ar putea intra în panică fără motiv sau, dimpotrivă, o citire defectuoasă a senzorului scăzut ar putea să mascheze contaminarea reală. Prin urmare, calibrările regulate ale senzorilor sunt esențiale, iar parametrii critici ar trebui să fie verificați cu multiple senzori (de exemplu, utilizând doi senzori de conductivitate în ambele bucle de stocare și retur). În caz de eroare software în sistemul PLC/SCADA, valvele și pompele critice ar trebui să fie operabile în modul manual ca rezervă. În plus, ar trebui implementate un sistem de alimentare neîntreruptibil (UPS) și sisteme de backup de date pentru a asigura înregistrarea continuă a datelor. Operatorii ar trebui, de asemenea, să fie instruiți cu privire la procedurile adecvate în caz de situații de alarmă; de exemplu, dacă apare o alarmă de conductivitate, o probă ar trebui să fie luată imediat pentru testare în laborator pentru a verifica citirea senzorului. 

Probleme de coroziune și materiale 

Paradoxal, deoarece WFI atât de pur, poate dizolva stratul protector de oxid pe oțel inoxidabil, un efect cunoscut sub numele de "rouging." Rougingul poate duce la o ușoară decolorare roșiatică a sistemului și, pe termen lung, poate cauza contaminare parțială, deși mai puțin severă decât endotoxinele. Pentru a preveni acest lucru, suprafețele de oțel inoxidabil trebuie să fie pasivate corespunzător (utilizând pasivare cu acid după fabricare și întreținere). Dacă se observă rouging (de exemplu, depozite portocalii pe filtre), sistemul ar trebui să fie oprit conform planului și curățat cu substanțe chimice, cum ar fi acidul citric, înainte de a fi pasivat din nou. În plus, utilizarea diferitelor metale sau aliaje împreună (care ar putea duce la coroziune galvanică) trebuie evitată; designul ar trebui să favorizeze utilizarea unui singur tip de material (316L SS) cât mai mult posibil. În cazurile în care componentele, cum ar fi garniturile sau anumite dispozitive de măsurare, sunt fabricate din materiale diferite, trebuie efectuate teste pentru a se asigura că nu există extracții care să migreze în apă. 

Degradarea în timpul stocării și transportului 

WFI este de obicei consumat la locul de producție, dar în unele cazuri poate fi necesar să fie transportat cu cisterne către o altă unitate sau ambalat (ca ampule sterile sau flacoane) pentru distribuție. WFI într-o cantitate mare este expus la un risc ridicat în timpul transportului deoarece circulația și controlul temperaturii în interiorul unei cisterne sunt limitate. Dacă transportul cu cisterna este necesar, cisterna trebuie să fie pre-curățată și sterilizată, menținută la 70–80°C, dacă este posibil, și descărcată imediat la sosire. Durata transportului ar trebui menținută cât mai scurtă posibil. Spațiul de aer al cisternei ar trebui de asemenea să fie filtrat cu un filtru de 0,2 µm, iar în unele cazuri, se practică aplicarea unui gaz inert (cum ar fi azotul). WFI steril ambalat, pe de altă parte, este de obicei autoclavizat sau umplut aseptic după producție. Aceste produse ar trebui utilizate rapid după deschidere deoarece, odată deschise, expunerea la mediu poate duce la o creștere rapidă a microorganismelor. În ceea ce privește stocarea, dacă WFI este păstrat într-un rezervor pentru o perioadă extinsă după producție, se aplică metode precum menținerea căldurii și circulația continuă—sau chiar ozonarea. Unele unități injectează concentrații scăzute de ozon în circuitul WFI în timpul orelor de vârf și apoi neutralizează ozonul cu lumină UV dimineața pentru ca apa să rămână liberă de microorganisme chiar și atunci când nu este utilizată. 

Procese de întreținere și validare 

Sistemele WFI sunt considerate echipamente critice conform GMP (Bune Practici de Fabricare) și trebuie să fie calificate/validată în mod regulat. Acest lucru se efectuează atât în timpul configurării inițiale (IQ, OQ, PQ – Calificarea Instalării/Operării/Performanței), cât și ca parte a unui proces anual de re-validare. Validarea implică prelevarea de probe în zile consecutive pentru a confirma că toți parametrii critici (conductivitate, TOC, sarcina microbiană, endotoxine) respectă specificațiile. În plus, sunt efectuate diverse teste de provocare—de exemplu, prelevarea de probe din cel mai îndepărtat punct de utilizare pentru a verifica creșterea microbiană sau prelevarea de apă la 24 de ore după oprirea sistemului pentru a asigura că nu apare degradarea. Dacă aceste teste sunt de succes, sistemul rămâne aprobat. În ceea ce privește întreținerea, după fiecare activitate de întreținere (cum ar fi înlocuirea membranei sau garniturii), se efectuează o re-calificare scurtă pentru a demonstra că calitatea apei nu a fost afectată. Întreținerea ar trebui să fie efectuată de personal instruit conform procedurilor deoarece chiar o mică eroare într-un sistem steril (de exemplu, o garnitură instalată incorect) poate duce la contaminare semnificativă. Piese de schimb critice ar trebui să fie stocate astfel încât sistemul să nu rămână offline pentru o perioadă extinsă în cazul unei defecțiuni. În cele din urmă, fiecare problemă ar trebui tratată ca o abatere și supusă unei analize a cauzelor și procesului de acțiune corectivă/preventivă (CAPA). Această abordare este esențială pentru prevenirea recidivei și îmbunătățirea continuă a sistemului. 

În rezumat, este practic imposibil să reduci problemele din sistemele WFI la zero; cu toate acestea, prin întreținere proactivă, monitorizare strictă și practici de inginerie adecvate, riscurile pot fi gestionate la niveluri acceptabile. Sistemele WFI ar trebui considerate organisme vii care necesită atenție și întreținere regulată. În cazul unei probleme neprevăzute, diagnosticarea rapidă și intervenția corectă asigură că calitatea produsului nu este compromisa și că procesele continuă să funcționeze fără probleme. 

Standarde și reglementări internaționale 

Producția și calitatea apei de injecție sunt strict reglementate de farmacopii internaționale și organisme de reglementare. Referințele principale includ Farmacopeea Statelor Unite (USP), Farmacopeea Europeană (EP), Farmacopeea Japoneză (JP), precum și orientările autorităților precum FDA, EMA și recomandările organizațiilor ca OMS. Obiectivul general al acestor standarde este de a asigura că, indiferent de metoda de producție, WFI îndeplinește întotdeauna un prag minim de siguranță la nivel global. 

Harmonizarea între farmacopii 

Cele mai importante farmacopii—USP, EP și JP—și-au armonizat în mare parte standardele WFI. Toate trei specifică criterii identice de puritate chimică (conductivitate ≤1,3 µS/cm @25°C, TOC ≤0,5 mg/L) și criterii microbiologice (≤10 CFU/100 mL, endotoxine <0,25 EU/mL) pentru WFI. De exemplu, secțiunea <1231> a USP și monograful relevant indică că WFI este supus unor limite microbiologice mai stricte decât apa purificată și specifică limita endotoxinelor. EP, în monograful său “Aqua ad iniectabilia”, de asemenea, solicită ca WFI să treacă testul de endotoxine. În trecut, principalul diferențial s-a referit la metodele de producție: deși USP a acceptat de mult metode „echivalente cu distilarea” pentru producția WFI, EP a impus tradițional doar distilarea. Din 2017, totuși, monograful EP a fost revizuit pentru a declara că metode alternative care produc apă de puritate echivalentă cu distilarea prin tehnologii de membrană pot fi folosite și pentru WFI. Această schimbare a marcat un pas important spre armonizarea globală, iar alte farmacopii, cum ar fi Farmacopeea Japoneză, au urmat exemplul. Cu toate acestea, unele standarde regionale—cum ar fi Farmacopeea Chineză (începând din 2017)—pot permite încă doar distilarea. Prin urmare, companiile multinaționale trebuie să țină cont și de cerințele specifice ale piețelor în care intenționează să își vândă produsele. 

USP (Farmacopeea Statelor Unite) 

USP definește WFI ca o subcategorie de apă purificată și stipulează că nu trebuie să fie sterilă, dar trebuie să prezinte o bioburden foarte scăzut. USP detaliază limitele testului de conductivitate online și procedurile de testare TOC în laborator pentru WFI. În plus, documentul de ghidare USP <1231> Apă pentru scopuri farmaceutice conturează bunele practici pentru proiectarea, operarea și validarea sistemelor WFI. USP de asemenea recunoaște metodele alternative de producție (echivalente sau superioare distilării, cum ar fi RO+UF cu pas dublu) în anumite condiții. În Statele Unite, inspecțiile sunt în general efectuate de FDA, care face referire de asemenea la apa farmaceutică în secțiuni precum 21 CFR 211.67, 211.84 și 211.94 (de exemplu, referitor la utilizarea adecvată a apei în curățarea echipamentelor). FDA a publicat, de asemenea, documente de orientare cum ar fi "Ghidul pentru inspecția sistemelor de apă de puritate ridicată" care își împărtășesc perspectiva asupra sistemelor WFI. În rezumat, conformitatea cu standardele USP și a așteptărilor FDA este esențială pentru piața americană. 

EP (Farmacopeea Europeană) și EMA 

EP definește WFI în mod similar; anterior de asemenea a definit o categorie intermediară cunoscută sub numele de „Apă Extrem de Purificată (HPW).” HPW se referea la apa produsă prin metode non-distilare care erau chimic de calitate WFI, dar puțin mai permisive în ceea ce privește nivelurile de endotoxine. Odată cu revizuirea din 2017 care încorporează metodele de membrană în monografia WFI, necesitatea unei definiții HPW a scăzut, unind de fapt parametrii de calitate ai USP și EP sub un standard WFI unic. După revizuirea EP, Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) a publicat un document Q&A explicând noua situație. EMA a subliniat riscul proliferării microbiene în sistemele de membrană și se așteaptă ca companiile să gestioneze aceste riscuri cu măsuri robuste. Ghidurile GMP ale Uniunii Europene (EudraLex Volumul 4, Anexele 1 și 2) cer ca apa utilizată în produsele sterile să fie WFI și indică de asemenea necesitatea utilizării WFI în validarea curățării echipamentului. În Europa, autoritățile naționale de reglementare (cum ar fi BfArM în Germania sau ANSM în Franța) efectuează inspecții conform liniilor directoare EP și EMA. Companiile care planifică să înființeze facilități de producție WFI trebuie să evalueze atât calitatea apei locale (de exemplu, caracteristicile apei municipale), cât și cerințele EP pentru a alege un sistem adecvat. 

JP (Farmacopeea Japoneză) 

JP este complet armonizată cu standardele USP/EP privind WFI. De fapt, în urma modificărilor din EP din 2017, Ministerul Sănătății din Japonia a permis metodele de membrană pentru producția de WFI. JP oferă chiar exemple specifice de aplicații, cum ar fi apa folosită ca solvent în injecții pentru diabet. Limitările microbiologice și limita de endotoxine sunt identice cu cele ale USP. Sistemul de inspecție japonez impune producătorilor să monitorizeze și să documenteze continuu calitatea apei înainte de fiecare utilizare. În plus, Japonia—fiind un adoptator timpuriu al păstrării înregistrărilor electronice—monitorizează atent datele de automatizare ale sistemelor WFI în timpul inspecțiilor. 

OMS și Alte Standarde 

Organizația Mondială a Sănătății, în Farmacopeea sa Internațională, oferă definiții similare pentru WFI. OMS publică de asemenea documente de orientare pentru țările în dezvoltare. De exemplu, seria de rapoarte tehnice OMS 970, Anexa 2, include linii directoare pentru „Apă Farmaceutică.” Acest document afirmă că WFI ar trebui să fie, de preferință, produs prin distilare, dar metode alternative pot fi acceptabile dacă sunt validate corect. OMS subliniază că chiar și în medii cu resurse limitate, standardul WFI pentru producția parenterală este negociabil. În plus, FDA, EMA și membrii PIC/S (Schemel de Cooperare în Inspecția Farmaceutică) au o abordare comună în inspectarea sistemelor de apă. Ghidurile PIC/S, recunoscute pe scară largă la nivel internațional, servesc drept referință pentru validarea și operarea sistemelor WFI. 

Conformitatea și Cerințele Reglementare 

Facilitățile care produc și utilizează WFI trebuie să respecte cerințele GMP ale pieței relevante. În practică, acest lucru implică următoarele: 

Documentație: Înregistrări complete de calitate legate de sistemul WFI (aprobat de design, protocoale IQ/OQ/PQ, jurnale de monitorizare zilnică, rapoarte de abateri, analize de tendințe) trebuie să fie menținute. 

Continuitate: Conformitatea trebuie să fie menținută nu numai în timpul instalării, ci pe parcursul operațiunilor zilnice, ceea ce necesită monitorizare continuă și programe de testare regulate. 

Calificare/Validare: În plus față de procesele IQ/OQ/PQ, orice schimbare a sistemului WFI (schimbări de echipamente, modificări procedurale etc.) trebuie să fie supusă unei analize a riscurilor și unui proces de recalificare prin controlul schimbărilor. 

Instruirea personalului și conștientizarea: Operatorii și personalul de întreținere care lucrează cu WFI trebuie să fie pe deplin conștienți atât de criticitatea apei, cât și de funcționarea sistemului. În trainingul GMP, rolul specific al sistemelor WFI este subliniat, deoarece chiar o eroare minoră (de exemplu, lăsarea unei valve deschise din greșeală sau prelevarea necorespunzătoare a probelor) poate compromite calitatea apei. 

Menținerea actualizării: Monografiile farmacopeice pot fi revizuite periodic. De exemplu, USP ar putea actualiza metodologiile pentru teste de TOC și conductivitate, sau EP ar putea introduce limite noi. Companiile trebuie să urmărească aceste modificări și să își actualizeze procedurile interne în consecință. În mod similar, pe măsură ce tehnologia avansează (de exemplu, cu sistemele de monitorizare microbiologică online), companiile ar trebui să adopte aceste inovații pe măsură ce este posibil. 

Pregătirea pentru inspecții: Când FDA sau autoritățile locale inspectează facilitățile, sistemul WFI este de obicei supus unei scrutinări. Inspectorii examinează rapoartele de validare, datele zilnice de tendință, istoricul alarmelor și înregistrările de întreținere în detaliu. Prin urmare, este esențial să se mențină întotdeauna un sistem bine organizat și înregistrări care să fie gata pentru inspecție. 

În concluzie, standardele internaționale oferă o marjă comună de siguranță pentru WFI: indiferent de metoda de producție, WFI trebuie să îndeplinească criteriile chimice și microbiologice specificate și să fie produs în conformitate cu principiile GMP. Aceste standarde stabilesc cerințele minime destinate protejării siguranței pacienților la nivel mondial, iar responsabilitatea profesioniștilor din industrie este de a implementa și menține aceste cerințe în operațiunile lor.