Applicazioni di Acqua per Iniezione (WFI) 

L'Acqua per Iniezione (WFI) è una forma di acqua altamente purificata e sterile utilizzata nella produzione di farmaci iniettabili e in varie applicazioni mediche. Essendo uno dei componenti più critici nella produzione farmaceutica, il WFI deve rispettare rigorosi standard della farmacopea, come quelli delineati dalla Farmacopea degli Stati Uniti (USP) e dalla Farmacopea Europea (EP). Questi standard garantiscono che l'acqua sia priva di contaminazione microbica, endotossine e particolato, garantendo la sua sicurezza e compatibilità con i prodotti medici.

La produzione e l'uso di WFI sono rigorosamente regolamentati a causa del ruolo critico nella formulazione di farmaci, nei processi di pulizia e nella sterilizzazione. WFI è utilizzato per preparare soluzioni parenterali, diluire principi attivi farmaceutici (API) e pulire le attrezzature di produzione per mantenere la sterilità e prevenire la contaminazione incrociata. I progressi nelle tecnologie di purificazione dell'acqua, come l'osmosi inversa, l'elettrodeionizzazione e l'ultrafiltrazione, hanno notevolmente migliorato la capacità di produrre WFI in modo efficiente mantenendo i più alti standard di qualità.

Applicazioni dell'Acqua per Iniezione (WFI)

1. Produzione di Farmaci Iniettabili: Funziona come solvente per formulazioni parenterali, inclusi vaccini, biologici e soluzioni per via endovenosa.
2. Sterilizzazione e Pulizia: Utilizzato per pulire e sterilizzare le attrezzature di produzione, garantendo la conformità alle Buone Pratiche di Fabbricazione (GMP).
3. Formulazioni Farmaceutiche: Agisce come diluente nella preparazione di principi attivi farmaceutici (API).
4. Produzione di Dispositivi Medici: Garantisce sterilità nella produzione di dispositivi medici critici.

Vantaggi dell'Acqua per Iniezione (WFI)

• Ultra-Purezza: Soddisfa i requisiti più rigorosi per livelli microbici ed endotossine, garantendo sicurezza per i farmaci iniettabili.
• Conformità Normativa: Rispetta gli standard farmacopei internazionali, inclusi USP, EP e JP.
• Versatilità: Adatto a una vasta gamma di applicazioni farmaceutiche e mediche, dalla formulazione dei farmaci alla pulizia delle attrezzature.
• Efficienza Operativa: I moderni sistemi WFI sono progettati per la produzione continua, riducendo i tempi di inattività e massimizzando la produzione.
• Ridotto Rischio: Previene la contaminazione e garantisce la sicurezza del prodotto in ambienti critici di produzione.

Sfide e Soluzioni nella Produzione di WFI

• Requisiti di Qualità Stringenti: Tecnologie di purificazione avanzate e sistemi di monitoraggio in tempo reale garantiscono la conformità con gli standard farmacopei.
• Controllo Microbico: La convalida regolare del sistema e l'uso di tecnologie come l'ultrafiltrazione e la disinfezione UV mitigano i rischi microbici.
• Consumo Energetico: Sistemi ad alta efficienza energetica, come le unità di distillazione avanzate e le membrane RO a bassa energia, riducono i costi operativi.
• Manutenzione del Sistema: Pulizie e monitoraggio programmati prevengono l'accumulo di calcare, l'intasamento e la contaminazione, garantendo prestazioni costanti.

Domande Frequenti sull'Acqua per Iniezione (WFI)

1. Quali sono gli standard chiave per il WFI? Il WFI deve soddisfare gli standard farmacopeici come USP, EP e JP, focalizzandosi sui limiti microbici, sui livelli di endotossine e sulla purezza.
2. Come viene prodotto il WFI? Il WFI è generalmente prodotto utilizzando tecnologie come l'osmosi inversa, l'elettrodeionizzazione e la distillazione.
3. I sistemi WFI possono operare continuamente? Sì, i moderni sistemi WFI sono progettati per una produzione continua, garantendo una fornitura affidabile per i processi di produzione.
4. Qual è la differenza tra WFI e acqua purificata? WFI ha requisiti di purezza più rigorosi, inclusi limiti sulla contaminazione microbica e endotossine, rendendola adatta per farmaci iniettabili.
5. Come viene controllata la contaminazione microbica nei sistemi WFI? Tecnologie come l'ultrafiltrazione, la disinfezione UV e una rigorosa convalida del sistema sono utilizzate per prevenire la contaminazione microbica.

Acqua per iniezione (WFI) e processi correlati 

Definizione e aree di applicazione 

L'acqua per iniezione (Acqua per Iniezione, WFI) si riferisce a un'acqua di estremamente alta purezza utilizzata nella preparazione di prodotti iniettabili. WFI è una qualità dell'acqua caratterizzata da una presenza minima di impurità come microorganismi, materia organica e ioni. Nella produzione farmaceutica, WFI è spesso utilizzata come componente o solvente ed è fondamentale per garantire la sicurezza dei prodotti parenterali. Sebbene WFI non sterilizzata possa essere utilizzata in determinati processi di produzione, le soluzioni destinate alla somministrazione diretta al paziente sono generalmente preparate con WFI successivamente sterilizzata o pre-sterilizzata. 

WFI è indispensabile nel farmaceutico, biotecnologico e nelle applicazioni mediche. Nell'industria farmaceutica, l'uso del WFI è obbligatorio nella preparazione di soluzioni iniettabili per via endovenosa. Ad esempio, durante la preparazione di sieri, vaccini, soluzioni per infusione endovenosa e altri prodotti parenterali, è un requisito legale utilizzare il WFI come solvente. Nel settore biotecnologico, il WFI può essere utilizzato nella preparazione di mezzi di coltura cellulare, nei processi di diluizione di sostanze biologicamente attive e durante i passi di purificazione del prodotto. Nella produzione di dispositivi medici, il WFI è preferito per applicazioni come la pulizia di dispositivi medici impiantabili, soluzioni per emodialisi e fluidi per emofiltrazione. Inoltre, nelle strutture ospedaliere e cliniche, il WFI è comunemente utilizzato per scopi come la ricostituzione di polveri farmaceutiche prima dell'iniezione o la preparazione di soluzioni per irrigazione chirurgica. L'ampio e obbligatorio uso del WFI sottolinea quanto siano critici gli standard di purezza dell'acqua per la sicurezza dei pazienti. 

L'importanza dell'acqua per iniezioni (WFI) è anche sottolineata dalle autorità sanitarie internazionali. Ad esempio, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha incluso l'acqua sterile per iniezioni nella sua lista di farmaci essenziali. Questa inclusione dimostra che il WFI è una risorsa critica per il sistema sanitario. In conclusione, il WFI consente la produzione e l'applicazione sicure in vari settori—che vanno dalla formulazione farmaceutica e dalla pulizia delle superfici delle attrezzature al risciacquo dei dispositivi medici—riducendo al minimo i rischi di contaminazione. 

Metodi di Produzione 

La produzione di WFI avviene utilizzando metodi di purificazione avanzati sotto controlli estremamente rigorosi per rimuovere tutte le impurità dall'acqua. Tradizionalmente, la distillazione (o vaporizzazione) è considerata il metodo più affidabile. Storicamente, le farmacopee hanno accettato solo la distillazione per la produzione di WFI. In effetti, per quasi un secolo, il WFI è stato prodotto utilizzando dispositivi di distillazione a più stadi. Il processo di distillazione rimuove efficacemente ioni, microbi e pirogeni facendo bollire l'acqua per produrre vapore e poi condensandolo. Tuttavia, negli ultimi anni, i progressi nelle tecnologie di filtrazione a membrana—come l'osmosi inversa (RO), l'elettrodeionizzazione (EDI) e l'ultrafiltrazione (UF)—hanno reso possibile produrre acqua di qualità WFI anche con questi metodi. Nel 2017, la Farmacopea Europea ha approvato metodi alternativi capaci di produrre acqua della stessa purezza della distillazione, simile alle pratiche a lungo accettate della Farmacopea degli Stati Uniti (USP). Pertanto, se progettato e convalidato correttamente, il WFI può essere prodotto anche da sistemi di purificazione basati su membrana. Di seguito, vengono spiegati i principali metodi e passaggi di processo comunemente utilizzati nella produzione di WFI. 

Produzione mediante il metodo di distillazione 

La distillazione si basa sulla conversione dell'acqua grezza in vapore puro e poi sulla condensazione di nuovo in forma liquida. I sistemi di distillazione progettati per produrre WFI sono generalmente a più stadi (distillazione a più effetti) o utilizzano la distillazione per compressione del vapore. Nei sistemi a più effetti, il vapore prodotto nella prima colonna viene utilizzato per riscaldare la seconda colonna, e questo processo viene ripetuto attraverso diverse colonne, garantendo efficienza energetica. In ogni fase, il vapore viene nuovamente condensato per produrre un distillato altamente puro. Un esempio di un sistema di distillazione a più colonne è mostrato di seguito: 

Figura 1: Un sistema di distillazione a più effetti. Negli involucri in acciaio inossidabile, l'acqua viene vaporizzata e condensata sequenzialmente per produrre WFI. 

I passaggi tipici nella produzione di WFI mediante distillazione sono i seguenti: 

Pre-trattamento 

Prima di entrare nel processo di distillazione, l'acqua grezza (come quella municipale) subisce una pre-filtrazione e un condizionamento. In questa fase, l'acqua viene liberata delle particelle attraverso filtri a sabbia o a cartuccia; viene dechlorinata usando filtri a carbone attivo per rimuovere ossidanti come il cloro e, se necessario, ulteriormente ammorbidita per ridurre la durezza. Il pre-trattamento è fondamentale per prevenire l'accumulo di calcare e il carico eccessivo dell'attrezzatura di distillazione. 

Distillazione (Vaporazione) 

L'acqua pre-trattata è riscaldata nella sezione di evaporazione dell'apparecchiatura di distillazione. Il vapore risultante lascia dietro di sé tutte le impurità non volatili. Nella distillazione multi-effetto, il vapore è direzionato a colonne successive dove subisce ripetuti cicli di vaporazione-condensazione. Separatori speciali nella parte superiore di ciascuna colonna rimuovono eventuali gocce intrappolate o particelle residue, garantendo che si ottenga vapore "secco" (privo di endotossine). Quando questo vapore puro viene ricondensato nella sezione del condensatore, si produce WFI. Se il sistema è di tipo a compressione del vapore, il vapore prodotto viene compresso per aumentare la sua pressione prima di essere riutilizzato per la condensazione, risparmiando così energia. 

Stoccaggio e Distribuzione 

Il distillato caldo dall'apparato di distillazione viene solitamente trasferito direttamente a un serbatoio di stoccaggio WFI. Il processo di distillazione produce tipicamente WFI a temperature relativamente elevate (circa 70–80°C); questa alta temperatura aiuta a prevenire la contaminazione microbica. La progettazione dei serbatoi di stoccaggio e delle linee di distribuzione è tale che la temperatura viene mantenuta a circa 80°C. La circolazione continua dell'acqua garantisce sia una distribuzione uniforme della temperatura sia previene la stagnazione nelle zone morte. 

Vantaggi e Svantaggi del Metodo di Distillazione 

 I vantaggi e svantaggi del metodo di distillazione possono essere riassunti come segue

Vantaggi dei Sistemi di Distillazione 

Purezza Affidabile: Poiché la distillazione vaporiza e ricondensa l'acqua, separa efficacemente ioni, microrganismi e endotossine. Questo processo funge da barriera naturale che impedisce il passaggio di sostanze pirogeniche nell'acqua del prodotto. Il distillato risultante soddisfa prontamente i criteri di purezza della farmacopea. 

Controllo Microbico: Poiché la distillazione avviene a temperature elevate, i batteri non possono sopravvivere durante il processo. Inoltre, mantenendo la temperatura del distillato, il sistema può disinfettarsi autonomamente, minimizzando la formazione di biofilm, specialmente nei cicli continui di WFI calda. 

Conformità Regolamentare: La distillazione è da tempo il metodo preferito delle autorità regolatorie in tutto il mondo. Sia l'USP (Stati Uniti) che l'EP (Europa) hanno una vasta esperienza e linee guida per il WFI prodotto tramite distillazione, promuovendo così fiducia durante le ispezioni. 

Svantaggi dei Sistemi di Distillazione 

Alto Consumo Energetico e Costi: Far bollire l'acqua e condensare il vapore richiede un notevole dispendio energetico. I sistemi di distillazione consumano tipicamente grandi quantità di vapore o elettricità, il che aumenta i costi operativi. La distillazione tradizionale a più effetti, a causa dei suoi cicli continui di riscaldamento e raffreddamento, può avere un'efficienza energetica significativamente inferiore rispetto ai sistemi a membrana. In alcuni casi, il costo operativo della distillazione può essere fino al 90% più alto. 

Elevato Investimento Iniziale e Requisiti di Infrastruttura: L'installazione di un sistema di distillazione coinvolge attrezzature complesse come colonne in acciaio inossidabile, generatori di vapore e condensatori, richiedendo un alto investimento iniziale. I requisiti associati per spazio, tubazioni e isolamento sono anche più impegnativi rispetto ai sistemi basati su membrane. 

Manutenzione e sfide operative: Le unità di distillazione richiedono manutenzione regolare (ad esempio, pulizia delle superfici dello scambiatore di calore e rimozione di depositi di calcare). Un controllo inadeguato della durezza dell'acqua durante il pre-trattamento può portare a incrostazioni, riducendo l'efficienza del trasferimento di calore nelle colonne. Il processo richiede un bilanciamento continuo di vapore e acqua di raffreddamento, richiedendo alta expertise operativa. 

Produzione mediante metodi di filtrazione a membrana 

La produzione basata su membrane implica la purificazione dell'acqua mediante metodi di separazione meccanici/elettrici senza la necessità di ebollizione. Utilizzando combinazioni di osmosi inversa (RO)​, elettrodeionizzazione (EDI) e ultrafiltrazione (UF), è possibile ottenere acqua di qualità WFI. L'obiettivo nei metodi a membrana è rimuovere ioni, sostanze organiche, particelle e microrganismi attraverso una serie di passaggi di purificazione appropriati. Un tipico processo di produzione di WFI basato su membrane consiste nelle seguenti fasi: 

Pre-trattamento 

Come per la distillazione, l'acqua grezza nei sistemi a membrana subisce un pre-trattamento. Le particelle vengono rimosse mediante filtrazione (utilizzando filtri a cartuccia o a sabbia); il cloro e gli inquinanti organici vengono rimossi con filtri a carbone attivo e la durezza viene ridotta tramite addolcimento dell'acqua. Questo passaggio è importante per prevenire l'intasamento delle membrane e per prolungarne la vita utile. 

Osmosi Inversa (RO) di Prima Passata 

L'acqua che ha subito un pre-trattamento viene convogliata ad alta pressione verso le membrane RO. Le membrane di osmosi inversa consentono il passaggio delle molecole d'acqua, mantenendo la maggior parte dei sali disciolti, delle grandi molecole organiche e dei microrganismi. Il permeato dalla prima passata di RO è un'acqua a bassa conducibilità dalla quale sono stati rimossi la maggior parte degli ioni disciolti totali (circa il 98%). 

Secondo Passo di Purificazione (RO o EDI) 

Un RO a passaggio singolo è generalmente insufficiente per raggiungere la purezza WFI; pertanto, è necessario un secondo passaggio di purificazione. Questo può comportare un'unità RO a secondo passaggio o un modulo EDI. Il secondo passaggio RO rimuove ulteriormente i contaminanti ionici rimanenti, mentre l'EDI deionizza continuamente l'acqua combinando resine scambiatrici di ioni con membrane sotto una corrente elettrica. Il modulo EDI demineralizza l'acqua a livelli di conducibilità ultra-bassi e, attraverso alti gradienti di pH, aiuta a eliminare sostanze organiche e batteri. Alla fine di questa fase, l'acqua soddisfa i criteri di purezza ionica per WFI. 

Ultrafiltrazione (UF) (se necessario)

Uno degli aspetti più critici nella produzione di WFI è la rimozione degli endotossine. Sebbene le membrane RO e l'EDI catturino molti batteri e endotossine, l'ultrafiltrazione può essere impiegata come ulteriore misura di sicurezza. Le membrane UF hanno tipicamente un valore di cut-off di circa 6.000 Dalton e possono filtrare molecole più grandi come batteri e endotossine. In alcuni sistemi, l'UF è utilizzato al posto di una seconda fase RO per fornire un ulteriore livello di rimozione degli endotossine. I moduli di ultrafiltrazione sono progettati per essere disinfettati con acqua calda o sostanze chimiche. 

Stoccaggio e Distribuzione 

Se l'acqua prodotta dal sistema a membrana soddisfa la qualità richiesta, viene trasferita in un serbatoio di stoccaggio WFI. Il WFI prodotto dalle membrane esce solitamente a temperatura ambiente (WFI freddo). Pertanto, la disinfezione regolare del sistema di stoccaggio e distribuzione è fondamentale per prevenire la crescita microbica. I moderni sistemi WFI a membrana sono progettati per prevenire la formazione di biofilm mediante sanitizzazione periodica con acqua calda (ad esempio, acqua circolante a 80–85°C) o utilizzando disinfezione con ozono/UV. Quando si stocca WFI freddo, l'aria del serbatoio è protetta con un filtro d'aria idrofobico da 0,2 µm e, se necessario, vengono applicati metodi come l'ozonizzazione all'interno del serbatoio per sopprimere la crescita microbica. 

Vantaggi e Svantaggi della Filtrazione a Membrana 

Vantaggi della Filtrazione a Membrana 

Risparmi Energetici e di Costa: Poiché i processi a membrana non richiedono cambiamento di fase (evaporazione), consumano molto meno energia. Rispetto alla distillazione, i sistemi a membrana possono fornire fino al 90% di risparmio nei costi operativi e ridurre l'investimento di capitale fino al 70%. Questo rende l'uso dei sistemi RO/EDI economicamente attraente per le strutture che richiedono grandi volumi d'acqua. 

Ingombro Minore: I sistemi a membrana possono spesso essere progettati come unità compatte e imballate. Un sistema RO+EDI+UF montato su skid occupa meno spazio e offre maggiore flessibilità nella disposizione dell'impianto rispetto a una unità di distillazione a più effetti equivalente. Inoltre, questi sistemi hanno un tempo di avviamento più breve e, grazie al loro design modulare, l'espansione della capacità o il riallocazione sono più facili. 

Idoneità per l'uso su richiesta: I sistemi a membrana possono adattarsi più rapidamente a operazioni di avvio e arresto e a tassi di produzione variabili perché non richiedono lunghi periodi di riscaldamento. Ciò consente un avvio e uno spegnimento rapidi della produzione di acqua, aumentando l'efficienza operativa, specialmente nelle strutture con produzione intermittente. 

Meno rifiuti e consumo di acqua: I sistemi a membrana ben progettati possono raggiungere elevati tassi di recupero. Mentre la distillazione comporta tipicamente perdite attraverso lo spurgo della caldaia e l'acqua di raffreddamento, i sistemi RO/EDI a doppio stadio convertono la maggior parte dell'acqua in ingresso in acqua di prodotto, risultando in rifiuti meno concentrati. Questo è vantaggioso da una prospettiva di sostenibilità. 

Svantaggi della filtrazione a membrana 

Rischio di Contaminazione Microbica: La maggiore sfida per i sistemi a membrana è la loro suscettibilità alla crescita microbica. Le unità RO/EDI che operano a temperature ambiente possono favorire la formazione di biofilm se non vengono regolarmente sanificate. Inoltre, le superfici interne delle membrane RO non sono tipicamente progettate in modo "sanitario" e la loro struttura scanalata può consentire ai batteri di aderire e moltiplicarsi. Pertanto, è necessario un rigoroso controllo microbico nei sistemi a membrana attraverso l'uso di lampade UV, sanificazione regolare con acqua calda/chimici e monitoraggio continuo. 

Guasti delle Membrane e Sicurezza: Le membrane RO e le unità EDI possono sviluppare perdite a causa di danni fisici o usura. In particolare nei sistemi RO, un compromesso nell'integrità della membrana può consentire ai contaminanti provenienti dal lato dell'acqua grezza di passare nell'acqua di prodotto. Per mitigare questi rischi, i sistemi sono dotati di membrane a doppio stadio, test di integrità (ad es., test di tenuta della pressione per i moduli UF) e dispositivi di monitoraggio della qualità continua. 

Processo di Validazione e Regolamentazione: Storicamente, le autorità europee sono state cautelose con i metodi a membrana per la produzione di WFI, consentendo tradizionalmente solo la distillazione. Anche se la Farmacopea Europea è stata rivista per includere i sistemi a membrana, le aziende sono tenute a convalidare completamente che questi sistemi siano sicuri come la distillazione. Gli enti regolatori come la FDA/EMA pongono grande enfasi sui piani di controllo microbico e sui dati di monitoraggio continuo, il che porta a requisiti di documentazione e ispezione più estesi per i sistemi a membrana. 

Costi di Manutenzione e di Consumo: Le membrane richiedono una pulizia chimica periodica (CIP) e una sostituzione regolare. Ad esempio, se si verifica un superamento del cloro, le membrane RO possono essere danneggiate; pertanto, il filtro a carbonio attivato nella fase di pre-trattamento deve essere sostituito regolarmente. Le unità EDI sono sensibili e le fluttuazioni nella qualità dell'acqua di alimentazione possono compromettere le loro prestazioni. Di conseguenza, i costi di manutenzione per i sistemi a membrana si manifestano come sostituzioni regolari di membrane/filter, al contrario della manutenzione della caldaia richiesta per la distillazione. 

Parametri da Monitorare 

Durante la produzione e l'uso di WFI, vari parametri di controllo qualità vengono monitorati per garantire che l'acqua mantenga gli standard richiesti. Le definizioni farmacopee specificano questi parametri e i criteri di accettazione per garantire la sicurezza e la purezza del prodotto. I parametri chiave includono: 

Conduttività 

La conducibilità elettrica dell'acqua indica il livello di impurità ioniche presenti. Teoricamente, l'acqua ultrapura ha una conducibilità estremamente bassa (circa 0,055 µS/cm a 25°C per H₂O completamente puro). Secondo i criteri della farmacopea, la conducibilità di WFI non deve superare 1,3 µS/cm a 25°C. La Farmacopea Europea specifica un valore massimo di circa 1,1 µS/cm a 20°C, che è considerato equivalente allo standard USP. La conducibilità viene di solito misurata continuamente utilizzando sensori online. Un valore di conducibilità in aumento può indicare l'intrusione di un contaminante ionico o saturazione delle resine a scambio ionico nel sistema. Ad esempio, un improvviso aumento della conducibilità in un sistema a membrana potrebbe suggerire una diminuzione delle prestazioni RO/EDI o una perdita che mescola acqua grezza con l'acqua di prodotto. In tali casi, l'attrezzatura pertinente viene ispezionata e, se necessario, il sistema viene arrestato per manutenzione. 

Carbonio Organico Totale (TOC) 

Il TOC rappresenta la quantità totale di sostanze organiche dissociate nell'acqua, espressa in termini di contenuto di carbonio. I contaminanti organici (ad esempio, metaboliti microbici, organici provenienti da biofilm o impurità organiche dall'acqua sorgente) non sono desiderati nel WFI poiché possono promuovere la crescita microbica o compromettere la purezza del prodotto. Sia l'USP che l'EP richiedono che il livello di TOC nel WFI non superi 0,5 mg/L (500 ppb). Il TOC viene solitamente misurato in modo continuo o periodico utilizzando analizzatori online che rilevano il contenuto organico dell'acqua attraverso metodi di ossidazione e spettrofotometrici. Un aumento del TOC è un'indicazione di contaminazione organica. Ad esempio, se un componente plastico nel sistema inizia a degradarsi, può rilasciare sostanze organiche, oppure filtri inefficaci possono non rimuoverle. In tali casi, la produzione di acqua viene interrotta, la causa viene investigata e vengono adottate misure come la pulizia chimica di serbatoi e tubazioni. 

Carico Microbico (Bioburden) 

La qualità microbiologica dell'WFI è critica in quanto influisce direttamente sulla sicurezza del paziente. Le farmacopee specificano limiti per i microrganismi vitali nell'acqua per iniezione. Generalmente, si accetta che il conteggio totale dei batteri aerobici in un campione di 100 mL di WFI debba essere inferiore a 10 unità formanti colonia (CFU). In un campione di 100 mL, un massimo di <10 CFU può essere presente. In un sistema WFI ben gestito, questo valore è tipicamente 0 o non rilevabile. Inoltre, i test farmacopei richiedono che microrganismi patogeni come E. coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus siano assenti nell'WFI. Il controllo microbiologico viene di solito effettuato quotidianamente o a intervalli specificati prelevando campioni e coltivandoli su piastre di Petri. I risultati vengono poi valutati contando le colonie dopo l'incubazione. Se qualche campione supera i limiti o se vengono rilevati patogeni, ciò costituisce una situazione di allerta. In tali casi, il sistema idrico viene immediatamente spento, viene effettuata un'analisi delle cause profonde (per determinare se il problema è dovuto a una contaminazione della valvola, a un malfunzionamento del filtro, a una ventilazione insufficiente del serbatoio di stoccaggio, ecc.), vengono attuate misure correttive come la sanificazione completa (utilizzando acqua calda o disinfezione chimica) e l'acqua di produzione non viene utilizzata fino a quando i successivi test non confermano la conformità agli standard di qualità dell'acqua. 

Livelli di Endotossina Batterica (Pirogeno) 

Le endotossine sono sostanze tossiche rilasciate dalle membrane cellulari dei batteri Gram-negativi che possono causare reazioni febbrili negli esseri umani. Il contenuto di endotossina dell'WFI deve essere inferiore a 0,25 Unità di Endotossina (EU/mL). Questo criterio implica che l'WFI dovrebbe essere praticamente non pirogenico. Il test per le endotossine viene condotto in laboratorio utilizzando il test LAL (Lisi di Amebociti di Limulus). Se i livelli di endotossina superano il limite (ad esempio, superando 0,25 EU/mL), ciò indica una probabile contaminazione batterica nel sistema—anche se non sono presenti batteri vivi, i resti di batteri morti possono accumularsi come endotossine. In tali casi, il sistema idrico viene immediatamente riesaminato e, se necessario, l'intero sistema viene sterilizzato con vapore acqueo caldo seguito da un nuovo test. 

Altri Parametri Fisico-Chimici 

Oltre ai principali parametri sopra citati, i monografie farmacopoeali includono altri test di purezza per WFI. Ad esempio, i test di apparente (l'acqua dovrebbe essere incolore, limpida e priva di particelle), pH (tipicamente tra 5.0 e 7.0, sebbene questo test sia effettuato in condizioni specifiche poiché l'acqua pura non è tampone), metalli pesanti (<0.1 ppm) e limiti per ioni specifici (come cloruro, ammoniaca, calcio e magnesio) sono tra i criteri di accettazione. Questi test sono di solito verificati tramite analisi di laboratorio periodiche. Nella pratica moderna, le misurazioni di conducibilità e TOC sostituiscono in gran parte questi test di purezza ionica e organica; se un campione di WFI mostra bassa conducibilità e basso TOC, si presume che i metalli pesanti, il cloruro, ecc., siano già al di sotto dei limiti specificati. Tuttavia, per scopi di garanzia della qualità, questi parametri aggiuntivi sono confermati periodicamente tramite analisi di laboratorio. 

Interpretazione dei Risultati e Azioni 

I dati ottenuti dal controllo qualità del WFI sono continuamente valutati utilizzando l'analisi delle tendenze. Ad esempio, un aumento graduale della conducibilità o del TOC può indicare un'imminente malfunzionamento del sistema e innescare una manutenzione proattiva. I risultati dei test microbiologici vengono generalmente valutati secondo un criterio di “superato/fallito”, e anche la più lieve non conformità porta generalmente alla chiusura del sistema idrico e all'avvio di un processo completo di reispezione e validazione prima che l'acqua di produzione possa essere utilizzata nuovamente. Il monitoraggio di ciascun parametro insieme garantisce l'integrità chimica e microbiologica dell'acqua. Un sistema WFI ben gestito impiega sistemi di monitoraggio automatico allarmati; se la conducibilità o il TOC superano i limiti preimpostati, viene generato un avviso automatico in modo che gli operatori possano intervenire immediatamente. In generale, il principio guida nel funzionamento di un sistema WFI è “prevenire l'ingresso della contaminazione, rilevarla se entra e bloccarla prima che raggiunga il prodotto.” 

Applicazioni industriali 

WFI, grazie alla sua purezza e affidabilità, costituisce la base per processi critici in molte industrie. Le principali applicazioni e scopi sono i seguenti: 

Produzione farmaceutica 

Nell'industria farmaceutica, l'acqua per uso farmaceutico (WFI) è utilizzata come solvente, in particolare nella formulazione di prodotti parenterali (quelli somministrati per via iniettiva). Durante la preparazione di preparazioni sterili come soluzioni iniettabili, sieri, vaccini, fluidi per infusioni endovenose e colliri, sostanze attive e ausiliarie vengono disciolte in WFI. Ad esempio, quando si ricostituisce una polvere antibiotica prima dell'iniezione o si diluisce un farmaco chemioterapico in una soluzione salina, l'acqua utilizzata deve essere di qualità WFI. L'uso di WFI garantisce che questi prodotti possano essere somministrati in sicurezza ai pazienti. Inoltre, nella produzione di materie prime farmaceutiche (produzione di API), si preferisce WFI nelle fasi finali come cristallizzazione, lavaggio o diluizione per prevenire residui ionici o microbici indesiderati nel prodotto. 

Processi Aseptic e Biotecnologici 

Molti prodotti prodotti nel settore della biotecnologia (anticorpi monoclonali, farmaci biotecnologici, vaccini, ecc.) vengono somministrati per via parenterale. Di conseguenza, WFI è fondamentale nei processi di produzione biotecnologica. L'acqua pura è comunemente utilizzata nella preparazione di mezzi di coltura cellulare; quando il prodotto finale è destinato all'iniezione negli esseri umani, anche la preparazione del mezzo può favorire l'uso di WFI. Nei processi di purificazione a valle, tamponi e fluidi di eluzione della cromatografia vengono preparati con WFI per prevenire un aumento del rischio di contaminazione durante il processo. Inoltre, nella pulizia delle attrezzature come fermentatori o bioreattori, WFI viene utilizzato per lavare via i microrganismi residui e prevenire l'accumulo di endotossine. Nella produzione di prodotti liofilizzati (prodotti disidratati a freddo), l'acqua aggiunta al prodotto deve essere WFI poiché eventuali ioni residui post-asciugatura potrebbero influenzare la stabilità del prodotto. 

Pulizia e sterilizzazione delle attrezzature 

Nella produzione farmaceutica tradizionale e nella biotecnologia, la pulizia delle attrezzature di produzione è un passaggio critico. Le superfici delle attrezzature che entrano in contatto con il prodotto—come bioreattori, serbatoi di miscelazione, tubazioni e macchine per il riempimento—vengono risciacquate con WFI dopo la lavorazione o il cambio prodotto. L'assenza di ioni e microrganismi nel WFI garantisce che non rimangano residui o carichi biologici sulle superfici delle attrezzature dopo la pulizia. L'uso di WFI è comune durante il passaggio finale di risciacquo nei sistemi Clean-In-Place (CIP). Allo stesso modo, i materiali da autoclave (bottiglie, tappi, utensili) vengono risciacquati con WFI per rimuovere eventuali residui chimici prima della sterilizzazione, prevenendo che i residui si decompongano e contaminino i prodotti durante la sterilizzazione. 

Dispositivi Medici e Sanità 

WFI non è solo utilizzato in farmacologia, ma anche in dispositivi medici e applicazioni ospedaliere. Ad esempio, prima dell'impianto, i dispositivi medici o gli strumenti chirurgici vengono risciacquati con WFI per garantire che non rimangano residui pirogenici. Nella preparazione delle soluzioni di dialisi o nella produzione di fluidi di emofiltrazione, l'uso di WFI è essenziale. Negli ospedali, vengono utilizzate ampolle di WFI sterile per ricostituire polveri di farmaci (come fiale di antibiotici iniettabili) immediatamente prima dell'uso. Anche le soluzioni per l'irrigazione oculare e dei tessuti vengono preparate con WFI. In tutti questi esempi, l'alta purezza di WFI mira ad eliminare il rischio di reazioni tossiche o infettive nel prodotto finale somministrato al paziente. 

Scopi Analitici e di Ricerca 

WFI è anche il solvente preferito per analisi o esperimenti sensibili in ambienti di laboratorio. Per esempio, nei laboratori di controllo qualità farmaceutica, la preparazione di soluzioni di riferimento e reagenti con WFI aumenta l'affidabilità dei risultati analitici. Nella ricerca biologica, in particolare negli esperimenti in vitro sensibili agli endotossine (come le colture cellulari primarie o le preparazioni per i test LAL), l'uso di WFI previene risultati fuorvianti. Sebbene l'alto costo di produzione di WFI a volte porti i laboratori a utilizzare acqua "ultrapura" da sistemi di acqua ad alta purezza, WFI è ancora preferito per i test biologici più critici. 

In sintesi, WFI svolge un ruolo di "acqua di sicurezza" in molti settori che vanno dai farmaci alla biotecnologia, dai dispositivi medici alle applicazioni cliniche. La sua presenza garantisce l'affidabilità dei prodotti e dei trattamenti, mentre la sua assenza può comportare seri rischi. Per questo motivo, nell'industria WFI non è considerato solo una materia prima ma anche uno standard di qualità. 

Criteri di Design e Applicazione 

Il design dei sistemi WFI deve attenersi ai principi di ingegneria igienica che tutelano la qualità del prodotto. Quando si pianifica un sistema di produzione, stoccaggio e distribuzione di WFI, i criteri primari da considerare includono: 

Selezione dei Materiali e Caratteristiche della Superficie 

Tutte le superfici in contatto con WFI devono essere realizzate in materiali altamente resistenti alla corrosione e inerti. L'acciaio inossidabile AISI 316L è tipicamente preferito. A causa del suo basso contenuto di carbonio, il 316L è resistente alla sensibilizzazione dopo saldatura ed è durevole contro la corrosione indotta da cloruri. La finitura superficiale è cruciale: superfici interne lisce ostacolano l'adesione batterica. Per questo motivo, le superfici interne dei tubi e serbatoi WFI sono tipicamente elettropulite per raggiungere una rugosità superficiale di Ra ≤ 0,5 micron. L'acciaio inossidabile di alta qualità minimizza anche i problemi di ossidazione noti come “rouging.” Guarnizioni, guarnizioni e componenti simili utilizzati nelle tubazioni devono essere realizzati in Teflon o silicone e conformarsi agli standard USP Class VI per alimenti/medicinali per garantire che nessuna sostanza solubile si leechi nell'acqua. 

Progettazione del Serbatoio di Stoccaggio 

L'WFI viene generalmente prodotto in modo continuo e immagazzinato in un serbatoio di buffer. Nella progettazione di questi serbatoi, garantire barriere sterili e prevenire la stagnazione dell'acqua sono fattori chiave. Anche se il serbatoio tipicamente opera a pressione atmosferica, è dotato di un filtro d'aria idrofobo da 0,22 µm nella parte superiore per sterilizzare l'aria in ingresso e prevenire l'ingresso microbico dall'ambiente esterno. I serbatoi WFI sono spesso a doppia parete o dotati di un giacchietto di riscaldamento per mantenere la temperatura dell'acqua richiesta. Nei sistemi WFI caldi, l'acqua del serbatoio è continuamente mantenuta a circa 80°C, il che è cruciale per prevenire la formazione di biofilm. Il controllo della temperatura all'interno del serbatoio è ottenuto utilizzando un sistema di controllo PID collegato al giacchietto di vapore. Inoltre, per evitare zone morte all'interno del serbatoio, è installata una spray-ball affinché l'WFI caldo che ritorna bagni continuamente le superfici interne. Questa progettazione è fondamentale per garantire che nessun punto all'interno del serbatoio consenta la crescita microbica. Il fondo del serbatoio dovrebbe essere conico con un outlet di scarico per garantire un drenaggio completo. 

Sistema di Distribuzione (Circolazione) 

La linea di distribuzione che trasferisce acqua dal serbatoio di produzione WFI ai punti di utilizzo è generalmente progettata come un sistema a ciclo chiuso. Una pompa di circolazione circola continuamente l'acqua in questo ciclo, garantendo che l'acqua non diventi stagnante e mantenga la qualità desiderata in ogni momento. I tubi di distribuzione dovrebbero essere il più corti e ininterrotti possibile, con giunti saldati realizzati utilizzando la saldatura orbitale per prevenire la formazione di bave o crepe. Quando si progetta il percorso della tubazione, viene fornita una pendenza (tipicamente intorno a 1:100, che significa un'inclinazione dell'1%) per consentire il completo drenaggio dai punti più bassi. Questo facilita la rimozione dell'acqua durante la pulizia o la manutenzione. Inoltre, regolando la direzione del flusso e la posizione delle valvole, si mantiene l'equilibrio idraulico affinché ogni punto di utilizzo riceva un flusso costante. La velocità di flusso è uno dei parametri critici: una velocità lineare target di circa 1,5 m/s (5 ft/s) è tipicamente mantenuta nei tubi. Questa velocità crea turbolenza che scoraggia la formazione di biofilm e supporta una distribuzione uniforme della temperatura. La velocità di flusso nella linea di ritorno è mantenuta almeno intorno a 1 m/s in modo che l'acqua sia sempre in movimento. 

Prevenzione dei volumi morti e delle gambe morte 

Nelle progettazioni a circuito per WFI, è fondamentale evitare "tratti morti" o sezioni sporgenti di tubo dove il flusso è stagnante. Lo standard generale dell'industria è che qualsiasi sezione di tubo che si dirama dalla linea principale (come per un portale di campionamento o una sonda di misura) non dovrebbe superare 6 volte il diametro interno (regola del 6D). Ad esempio, se la linea principale ha un diametro di 2 cm, il tratto morto non dovrebbe superare i 12 cm. Questa regola riduce al minimo il rischio di proliferazione batterica nelle aree stagnanti. Le valvole a volume morto zero (valvole a diaframma a volume morto zero) sono preferite per i punti di utilizzo perché il loro design impedisce la formazione di sacchi stagnantizzati all'ingresso della valvola, anche quando è chiusa. Inoltre, tutti gli accessori come porti sensori e punti di campionamento sono posizionati per creare un volume morto minimo senza disturbare il flusso. Quando il sistema è spento o non in uso per periodi prolungati, dovrebbe essere possibile drenare e asciugare completamente l'intero circuito; pertanto, le valvole di drenaggio sono installate nei punti più bassi. 

Selezione di Pompe e Valvole 

La pompa di circolazione dovrebbe essere una pompa centrifuga progettata in modo igienico, realizzata in acciaio inossidabile. I suoi sigilli meccanici devono essere scelti in modo da non introdurre contaminanti nell'acqua; in alcuni sistemi, si utilizzano pompe accoppiate magneticamente per eliminare il rischio di contaminazione dai lubrificanti dei sigilli, come il grasso. Le valvole nei punti di utilizzo sono tipicamente valvole a membrana igieniche, costituite da una membrana in PTFE/Teflon e un corpo in acciaio inossidabile. Queste valvole sono facili da pulire utilizzando CIP e non creano volumi morti. Tutte le valvole e i componenti di connessione devono essere resistenti alla sterilizzazione, poiché le guarnizioni non devono fondere quando esposte a periodiche temperature elevate dell'acqua o vapore. Quando necessario, possono essere utilizzate valvole automatiche (pneumatiche o elettriche) in modo che il sistema possa essere controllato da remoto durante i processi CIP/SIP. 

Riscaldamento/Raffreddamento e Controllo della Temperatura 

Se il sistema è progettato come un sistema WFI caldo, deve essere presente un impianto di riscaldamento per mantenere l'acqua a circa 80°C sia nel serbatoio di stoccaggio che nel circuito di distribuzione. Mentre il vapore viene fornito al giacket del serbatoio, i tubi nel circuito sono isolati o riscaldati per prevenire il raffreddamento. In alternativa, l'acqua del serbatoio di stoccaggio può essere fatta circolare attraverso uno scambiatore di calore per mantenere una temperatura di circa 80°C. Al punto d'uso, se l'acqua è troppo calda, può essere impiegato un piccolo scambiatore di calore a punto d'uso (di solito di tipo a doppio tubo o a piastre e sterile) per raffreddarla immediatamente. Nei sistemi WFI freddi, invece di mantenere l'acqua continuamente calda, la sanitizzazione periodica viene eseguita; ad esempio, l'acqua del circuito può essere riscaldata a 80–85°C per 1 ora una volta al giorno e poi raffreddata. Questa è una scelta di design, e l'attrezzatura (come membrane e guarnizioni) è selezionata per resistere alle temperature richieste. Che il sistema sia caldo o freddo, i sensori di temperatura, i sensori di conducibilità e i misuratori di flusso sono strategicamente posizionati lungo le linee di distribuzione WFI e collegati a un sistema PLC/SCADA centrale. Questo consente il monitoraggio e il controllo in tempo reale dei parametri dell'acqua. 

Automazione e monitoraggio 

I moderni sistemi WFI operano completamente in automatico. Il controllo del livello del serbatoio, il controllo della velocità della pompa e la regolazione di temperatura e pressione sono programmati attraverso un PLC. Ad esempio, il sistema può passare alla modalità di produzione quando il livello del serbatoio è basso e fermare la distillazione o la purificazione una volta che è pieno. La pressione e il flusso del circuito vengono misurati continuamente; se una valvola di utilizzo viene aperta, la frequenza della pompa viene aumentata per compensare la caduta di pressione, e così via. Inoltre, gli analizzatori di conducibilità e TOC online monitorano continuamente la qualità dell'acqua, generando allarmi se un parametro supera la sua soglia. Tale automazione minimizza l'errore umano e garantisce una qualità costante. Tutti i dati critici vengono registrati e archiviati in conformità ai requisiti di integrità dei dati (come il 21 CFR Parte 11). 

Progettazione per la pulizia e la sterilizzazione 

Un sistema WFI deve essere in grado di essere sterilizzato quando non è in uso o a intervalli di routine. A tal fine, il design incorpora SIP (Steam-in-Place) punti. Il vapore saturo di un generatore di vapore pulito viene fornito al serbatoio di stoccaggio e alla linea di distribuzione per sterilizzare l'intero sistema a 121°C. In alternativa, la pastorizzazione con acqua calda a 80–90°C è un metodo comune. Alcuni sistemi sono persino progettati per essere puliti con sanificazione chimica (ad esempio, facendo circolare ozono o acido peracetico). L'aspetto importante è che il sistema è progettato in modo che queste procedure di pulizia possano essere facilmente eseguite (ad esempio, tutti i componenti devono resistere alle temperature richieste e devono essere forniti i punti di connessione appropriati), e che il sistema possa essere facilmente risciacquato e rimesso in servizio successivamente. Poiché potrebbero essere presenti sacche d'aria nei serbatoi di stoccaggio e nelle lunghe tubazioni, nel design sono previsti punti di sfiato e drenaggio del condensato appropriati. 

In sintesi, il design di un sistema WFI rappresenta l'incrocio dei principi di design igienico e ingegneria. Un sistema ben progettato minimizza i volumi morti, utilizza materiali appropriati, garantisce un'automazione robusta ed è in grado di essere pulito e di fornire acqua in modo affidabile. In questo modo, il WFI non funge da fattore di rischio nei processi produttivi, ma piuttosto come una garanzia di sicurezza. 

Problemi possibili e soluzioni proposte 

Anche i sistemi meglio progettati e gestiti possono incontrare problemi di tanto in tanto. I potenziali problemi riscontrati nei sistemi WFI e le relative strategie di soluzione possono essere riassunti come segue: 

Rischio di contaminazione microbica 

Il più grande nemico dei sistemi WFI è la crescita microbica indesiderata. Aree di acqua stagnante o una sanificazione insufficiente possono portare alla formazione di colonie batteriche. Questo non solo aumenta il carico microbiologico dell'acqua, ma solleva anche i livelli di endotossine poiché i batteri muoiono e rilasciano endotossine. Come soluzione, minimizzare i volumi morti durante la fase di progettazione (ad esempio, applicando la regola del 6D) è il primo passo. Nella fase operativa, dovrebbe essere effettuata una regolare sanificazione con acqua calda o sterilizzazione con vapore. Ad esempio, far circolare il sistema a 80°C per 2 ore ogni fine settimana previene la maggior parte della formazione di biofilm. Nei sistemi freddi, può essere applicata un'ozonizzazione continua a bassa dose con successiva neutralizzazione dell'ozono residuo utilizzando luce UV prima che l'acqua venga utilizzata. Inoltre, è consigliato aprire tutte le valvole e drenare periodicamente l'acqua stagnante (“flush”) per prevenire l'accumulo. Anche se è impossibile eliminare completamente il rischio di contaminazione microbica, il monitoraggio continuo (campionamento di routine e test microbiologici rapidi) consente una precoce rilevazione e intervento. Se viene rilevato un evento di contaminazione, le prime azioni dovrebbero essere una SIP completa (sterilizzazione a vapore) del sistema, la sostituzione dei filtri pertinenti, l'identificazione e la correzione della fonte di contaminazione (ad esempio, una guarnizione difettosa o una valvola accidentalmente lasciata aperta). L'acqua di produzione non deve essere utilizzata fino a quando l'acqua non ritorna alle specifiche. 

Accumulo di Endotossine 

Correlato strettamente al punto precedente, ci sono situazioni in cui i livelli di endotossine possono essere elevati anche se i test microbiologici indicano acqua pulita. Questo è tipicamente dovuto alla formazione di biofilm o ai resti di batteri morti che si sono aderiti al sistema. Ad esempio, se la sanificazione è stata inadeguata per un periodo, un biofilm batterico può essersi formato all'interno dei tubi e, dopo la morte dei batteri, rimangono endotossine lipopolisaccaridiche (LPS). Queste endotossine potrebbero non essere rilevate dai test di coltura standard, ma vengono rivelate dal test LAL. Il miglior approccio per prevenire problemi di endotossine è prevenire la crescita microbica fin dall'inizio. Inoltre, una "pulizia profonda" periodica del sistema utilizzando detergenti caldi ad alta pH seguita da circolazione acida a bassa pH può degradare chimicamente biofilm e endotossine. Alcuni impianti disattivano il sistema WFI una volta all'anno per una pulizia chimica del genere e poi risciacquano con acqua pura. Se il limite di endotossine viene superato, una soluzione temporanea può essere quella di far passare l'acqua attraverso una linea aggiuntiva con carboni attivi e ultrafiltrazione per rimuovere le endotossine; tuttavia, la soluzione fondamentale è la sterilizzazione completa del sistema e, se necessario, la sostituzione dei componenti interessati (come una sezione di tubo con biofilm radicato). 

Guasti e perdite dell'attrezzatura 

I sistemi WFI consistono in vari dispositivi come pompe, scambiatori di calore, sensori e valvole. Nel tempo, questi componenti possono subire guasti. Ad esempio, se la guarnizione meccanica della pompa si usura, la perdita di lubrificante può contaminare l'acqua, oppure se si sviluppa una crepa in uno scambiatore di calore, il vapore o l'acqua calda dal lato di riscaldamento possono mescolarsi con l'acqua di prodotto. Tali guasti possono portare all'introduzione di sostanze estranee nell'acqua. Pertanto, la manutenzione periodica è essenziale: le guarnizioni delle pompe devono essere sostituite dopo un periodo specificato di funzionamento, gli scambiatori di calore devono essere sottoposti a prove di pressione di routine e le calibrazioni dei sensori devono essere effettuate ogni sei mesi. Inoltre, alcuni componenti vengono sostituiti proattivamente prima di raggiungere la fine della loro vita (ad esempio, i diaframmi elastomerici nelle valvole a diaframma possono essere sostituiti annualmente). L'impiego di attrezzature critiche ridondanti, come avere pompe gemelle (una come backup), migliora l'affidabilità del sistema; in caso di guasto, il sistema può continuare a funzionare senza interruzioni. Le vaschette di raccolta e i sensori di rilevamento delle perdite sono installati in posizioni soggette a perdite, garantendo che qualsiasi perdita attivi un allarme. 

Problemi di Controllo e Monitoraggio 

Sebbene l'automazione sia vantaggiosa, letture errate dei sensori o malfunzionamenti del PLC possono portare a informazioni fuorvianti. Ad esempio, se una sonda di conducibilità si ostruisce, potrebbe indicare falsamente un'alta conducibilità in acqua altrimenti pura. In tali casi, gli operatori potrebbero andare inutilmente nel panico oppure, al contrario, una lettura bassa di un sensore difettoso potrebbe nascondere una contaminazione reale. Pertanto, è essenziale una calibrazione regolare dei sensori, e i parametri critici dovrebbero essere verificati con più sensori (ad esempio, utilizzando due sensori di conducibilità sia nei circuiti di stoccaggio che di ritorno). In caso di errore software nel sistema PLC/SCADA, le valvole e le pompe critiche dovrebbero essere operabili in modalità manuale come backup. Inoltre, dovrebbe essere implementata un'unità di alimentazione ininterrotta (UPS) e sistemi di backup dei dati per garantire una registrazione continua dei dati. Gli operatori dovrebbero anche essere formati sulle procedure appropriate in caso di situazioni di allerta; ad esempio, se si verifica un allerta di conducibilità, un campione dovrebbe essere prelevato immediatamente per un test di laboratorio per verificare la lettura del sensore. 

Corrosione e problemi di materiale 

Paradossalmente, poiché l'acqua per iniezione (WFI) è così pura, può dissolvere lo strato protettivo di ossido sull'acciaio inossidabile, un effetto noto come "rouging". Il rouging può causare una leggera discolorazione rossastra nel sistema e, a lungo termine, può provocare contaminazione da particolato, sebbene meno grave rispetto agli endotossine. Per prevenirlo, le superfici in acciaio inossidabile devono essere correttamente passivate (usando passi di passivazione acida dopo la produzione e la manutenzione). Se si osserva il rouging (ad esempio, depositi arancioni sui filtri), il sistema dovrebbe essere spento come previsto e pulito con sostanze chimiche come l'acido citrico prima di essere nuovamente passivato. Inoltre, l'uso di metalli o leghe diversi insieme (che potrebbe portare alla corrosione galvanica) deve essere evitato; il design dovrebbe favorire l'uso di un unico tipo di materiale (316L SS) il più possibile. Nei casi in cui componenti come guarnizioni o determinati dispositivi di misura siano realizzati con materiali diversi, devono essere condotti test per garantire che non vi siano estratti che si leachino nell'acqua. 

Degradazione durante lo stoccaggio e il trasporto 

WFI tipicamente è consumato nel sito di produzione, ma in alcuni casi potrebbe essere necessario trasportarlo con un cisterna a un'altra struttura o confezionarlo (come fiale o ampoule sterili) per la distribuzione. WFI in grandi quantità è ad alto rischio durante il trasporto perché la circolazione e il controllo della temperatura all'interno di un cisterna sono limitati. Se il trasporto con cisterna è necessario, la cisterna deve essere pre-pulita e sterilizzata, mantenuta a 70–80°C se possibile, e scaricata immediatamente all'arrivo. La durata del trasporto deve essere mantenuta il più breve possibile. Anche lo spazio d'aria della cisterna dovrebbe essere filtrato con un filtro da 0,2 µm, e in alcuni casi, è praticato l'utilizzo di un gas inerte (come l'azoto). WFI sterile confezionato, d'altra parte, è solitamente autoclave o riempito asetticamente dopo la produzione. Questi prodotti dovrebbero essere usati rapidamente dopo l'apertura perché una volta aperti, l'esposizione all'ambiente può portare a una rapida crescita microbica. In termini di stoccaggio, se WFI è mantenuto in un serbatoio per un periodo prolungato dopo la produzione, vengono applicati metodi come mantenerlo caldo e farlo circolare continuamente—o anche ozonizzazione. Alcune strutture iniettano basse concentrazioni di ozono nel circuito WFI durante le ore di bassa domanda e poi neutralizzano l'ozono con luce UV al mattino affinché l'acqua rimanga priva di microbici anche quando non è in uso. 

Processi di Manutenzione e Validazione 

I sistemi WFI sono considerati attrezzature critiche secondo le GMP (Buone Pratiche di Fabbricazione) e devono essere qualificati/validati regolarmente. Questo avviene sia durante la configurazione iniziale (IQ, OQ, PQ – Qualificazione di Installazione/Operativa/Prestazione) sia come parte di un processo di rivalidazione annuale. La validazione comporta il prelievo di campioni in giorni consecutivi per confermare che tutti i parametri critici (conductività, TOC, carico microbico, endotossine) soddisfano le specifiche. Inoltre, vengono eseguiti vari test di sfida, ad esempio prelevando campioni dal punto di utilizzo più remoto per verificare la crescita microbica o campionando l'acqua 24 ore dopo lo spegnimento del sistema per garantire che non ci siano degradi. Se questi test hanno esito positivo, il sistema rimane approvato. Per quanto riguarda la manutenzione, dopo ogni attività di manutenzione (come la sostituzione di una membrana o di un sigillo), viene eseguita una breve re-qualificazione per dimostrare che la qualità dell'acqua non è stata influenzata. La manutenzione deve essere eseguita da personale formato in conformità alle procedure, poiché anche un errore minimo in un sistema sterile (ad esempio, un sigillo installato in modo improprio) può portare a contaminazioni significative. I pezzi di ricambio critici devono essere tenuti in magazzino in modo che il sistema non rimanga offline per un lungo periodo in caso di guasto. Infine, ogni problema deve essere trattato come una deviazione e sottoposto ad un'analisi delle cause radice e a un processo di azione correttiva/preventiva (CAPA). Questo approccio è essenziale per prevenire il ripetersi e migliorare continuamente il sistema. 

In sintesi, è praticamente impossibile ridurre i problemi nei sistemi WFI a zero; tuttavia, attraverso manutenzione proattiva, monitoraggio rigoroso e pratiche ingegneristiche appropriate, i rischi possono essere gestiti a livelli accettabili. I sistemi WFI dovrebbero essere considerati organismi viventi che richiedono attenzioni e manutenzione regolari. In caso di un problema imprevisto, una diagnosi rapida e un intervento appropriato garantiscono che la qualità del prodotto non venga compromessa e che i processi continuino senza intoppi. 

Norme e Regolamenti Internazionali 

La produzione e la qualità dell'acqua per iniezione sono rigorosamente vincolate dalle farmacopee internazionali e dagli organismi di regolamentazione. I riferimenti principali includono la Farmacopea degli Stati Uniti (USP), la Farmacopea Europea (EP), la Farmacopea Giapponese (JP), così come le linee guida delle autorità come la FDA, l'EMA e le raccomandazioni di organizzazioni come l'OMS. L'obiettivo generale di questi standard è garantire che, indipendentemente dal metodo di produzione, l'acqua per iniezione (WFI) soddisfi sempre una soglia minima di sicurezza a livello globale. 

Armonizzazione tra le farmacopee 

Le principali farmacopee—USP, EP e JP—hanno ampiamente armonizzato i loro standard per l'acqua per iniezione (WFI). Tutte e tre specificano criteri di purezza chimica identici (conducibilità ≤1.3 µS/cm a 25°C, TOC ≤0.5 mg/L) e criteri microbiologici (≤10 CFU/100 mL, endotossine <0.25 EU/mL) per la WFI. Ad esempio, la sezione <1231> dell'USP e il relativo monografia indicano che la WFI è soggetta a limiti microbiologici più severi rispetto all'acqua purificata e specificano il limite per le endotossine. L'EP, nella sua monografia "Aqua ad iniectabilia", richiede similmente che la WFI superi il test delle endotossine. In passato, la differenza principale riguardava i metodi di produzione: mentre l'USP ha a lungo accettato metodi "equivalenti alla distillazione" per la produzione di WFI, l'EP ha tradizionalmente imposto solo la distillazione. Tuttavia, a partire dal 2017, la monografia dell'EP è stata revisionata per affermare che possono essere utilizzati anche metodi alternativi che producono acqua di purezza equivalente a quella della distillazione tramite tecnologie a membrana per la WFI. Questo cambiamento ha segnato un passo importante verso l'armonizzazione globale, e altre farmacopee come la Farmacopea Giapponese hanno seguito l'esempio. Tuttavia, alcuni standard regionali—come la Farmacopea Cinese (a partire dal 2017)—possono ancora consentire solo la distillazione. Di conseguenza, le aziende multinazionali devono anche considerare i requisiti specifici dei mercati ai quali intendono vendere i loro prodotti. 

USP (Farmacopeia degli Stati Uniti) 

L'USP definisce WFI come una sottoclasse di acqua purificata e stabilisce che non deve essere sterile ma deve presentare un carico microbico molto basso. L'USP dettaglia i limiti del test di conduzione online e le procedure di test TOC di laboratorio per WFI. Inoltre, il documento guida dell'USP <1231> Acqua per scopi farmaceutici delinea buone pratiche per la progettazione, l'operazione e la validazione dei sistemi WFI. L'USP riconosce anche metodi di produzione alternativi (equivalenti o superiori alla distillazione, come il RO+UF a doppio passaggio) a determinate condizioni. Negli Stati Uniti, le ispezioni sono generalmente condotte dalla FDA, che fa anche riferimento all'acqua farmaceutica in sezioni come 21 CFR 211.67, 211.84 e 211.94 (ad esempio, riguardo all'uso appropriato dell'acqua nella pulizia delle attrezzature). La FDA ha anche pubblicato documenti di orientamento come il "Guida alle Ispezioni dei Sistemi di Acqua ad Alta Purezza" che condivide la propria prospettiva sui sistemi WFI. In sintesi, la conformità agli standard USP e alle aspettative della FDA è essenziale per il mercato statunitense. 

EP (Farmacopea Europea) e EMA 

L'EP definisce WFI in modo simile; in precedenza definiva anche una categoria intermedia nota come "Acqua Altamente Purificata (HPW)." HPW si riferiva all'acqua prodotta con metodi non di distillazione che erano chimicamente di qualità WFI ma leggermente più permissivi in termini di livelli di endotossine. Con la revisione del 2017 che incorpora metodi a membrana nel monografia WFI, la necessità di una definizione di HPW è diminuita, unificando efficacemente i parametri di qualità di USP ed EP sotto un unico standard WFI. Dopo la revisione dell'EP, l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha pubblicato un documento Q&A che spiega la nuova situazione. L'EMA ha sottolineato il rischio di proliferazione microbica nei sistemi a membrana e si aspetta che le aziende gestiscano questi rischi con misure solide. Le linee guida GMP dell'Unione Europea (EudraLex Volume 4, Allegati 1 e 2) richiedono che l'acqua utilizzata nei prodotti sterili sia WFI e indicano anche la necessità di utilizzare WFI nella validazione della pulizia delle attrezzature. In Europa, le autorità di regolamentazione nazionali (come BfArM in Germania o ANSM in Francia) effettuano ispezioni in linea con le linee guida EP ed EMA. Le aziende che pianificano di istituire impianti di produzione WFI devono valutare sia la qualità dell'acqua locale (ad esempio, le caratteristiche dell'acqua municipale) sia i requisiti EP per scegliere un sistema appropriato. 

JP (Farmacopea Giapponese) 

La JP è completamente armonizzata con gli standard USP/EP per WFI. Infatti, a seguito delle modifiche nell'EP nel 2017, il Ministero della Salute giapponese ha permesso metodi a membrana per la produzione di WFI. La JP fornisce anche esempi specifici di applicazione, come l'acqua utilizzata come solvente nelle iniezioni per diabetici. I limiti microbiologici e il limite di endotossine sono identici a quelli dell'USP. Il sistema ispettivo giapponese richiede ai produttori di monitorare continuamente e documentare la qualità dell'acqua prima di ogni utilizzo. Inoltre, il Giappone, essendo un pioniere nella registrazione elettronica, scruta attentamente i dati di automazione dei sistemi WFI durante le ispezioni. 

OMS e Altri Standard 

L'Organizzazione Mondiale della Sanità, nel suo Farmacopea Internazionale, fornisce definizioni simili per WFI. L'OMS pubblica anche documenti di guida per i paesi in via di sviluppo. Ad esempio, la Serie di Rapporti Tecnici dell'OMS 970, Allegato 2, include linee guida per "Acqua Farmaceutica." Questo documento afferma che WFI dovrebbe preferibilmente essere prodotto tramite distillazione, ma metodi alternativi possono essere accettabili se adeguatamente convalidati. L'OMS sottolinea che anche in contesti con risorse limitate, lo standard WFI per la produzione parenterale non è negoziabile. Inoltre, la FDA, l'EMA e i membri del PIC/S (Schema di Cooperazione per l'Ispezione Farmaceutica) condividono un approccio comune nell'ispezionare i sistemi idrici. Le linee guida del PIC/S, ampiamente riconosciute a livello internazionale, servono come riferimento per la convalida e l'operazione dei sistemi WFI. 

Conformità normativa e requisiti 

Le strutture che producono e utilizzano WFI devono rispettare i requisiti GMP del mercato pertinente. In pratica, ciò comporta quanto segue: 

Documentazione: Devono essere mantenuti registri di qualità completi relativi al sistema WFI (approvazione del progetto, protocolli IQ/OQ/PQ, registri di monitoraggio giornaliero, report di deviazione, analisi delle tendenze). 

Continuità: La conformità deve essere mantenuta non solo durante l'installazione ma durante le operazioni quotidiane, il che richiede un monitoraggio continuo e programmi di test regolari. 

Qualificazione/Validazione: Oltre ai processi IQ/OQ/PQ, eventuali modifiche al sistema WFI (cambiamenti di attrezzature, modifiche procedurali, ecc.) devono essere sottoposte a un'analisi del rischio e a un processo di re-qualificazione tramite controllo delle modifiche. 

Formazione e Consapevolezza del Personale: Gli operatori e il personale di manutenzione che lavorano con WFI devono essere pienamente consapevoli sia della criticità dell'acqua che del funzionamento del sistema. Nella formazione GMP, viene enfatizzato il ruolo specifico dei sistemi WFI poiché anche un errore minimo (ad esempio, lasciare una valvola aperta per errore o campionamento improprio) può compromettere la qualità dell'acqua. 

Mantenersi Aggiornati: Le monografie farmacopee possono essere riviste periodicamente. Ad esempio, l'USP potrebbe aggiornare le metodologie per i test di TOC e conducibilità, oppure l'EP potrebbe introdurre nuovi limiti. Le aziende devono tenere traccia di questi cambiamenti e aggiornare di conseguenza le loro procedure interne. Allo stesso modo, man mano che la tecnologia avanza (ad esempio, con sistemi di monitoraggio microbiologico online), le aziende dovrebbero adottare queste innovazioni quando le opportunità lo permettono. 

Preparazione per le Ispezioni: Quando la FDA o le autorità locali ispezionano la struttura, il sistema WFI è tipicamente scrutinato. Gli ispettori esaminano i rapporti di validazione, i dati sulle tendenze quotidiane, le cronologie degli allarmi e i registri di manutenzione in dettaglio. Pertanto, è essenziale mantenere sempre un sistema e registri ben organizzati che siano pronti per l'ispezione. 

In conclusione, gli standard internazionali forniscono un margine di sicurezza comune per il WFI: indipendentemente dal metodo di produzione, il WFI deve soddisfare i criteri chimici e microbiologici specificati ed essere prodotto in conformità ai principi GMP. Questi standard stabiliscono i requisiti minimi volti a proteggere la sicurezza del paziente in tutto il mondo, ed è responsabilità dei professionisti del settore implementare e mantenere questi requisiti nelle loro operazioni.