Aplikacje Wody do Iniekcji (WFI) 

Woda do Iniekcji (WFI) to wysoko oczyszczona i sterylna forma wody używanej w produkcji leków do wstrzykiwań oraz różnych zastosowań medycznych. Jako jeden z najważniejszych składników w produkcji farmaceutycznej, WFI musi być zgodna z rygorystycznymi standardami farmakopei, takimi jak te określone przez Amerykańską Farmakopeę (USP) i Europejską Farmakopeę (EP). Te standardy zapewniają, że woda jest wolna od zanieczyszczeń mikrobiologicznych, endotoksyn i cząstek stałych, gwarantując jej bezpieczeństwo i zgodność z produktami medycznymi.

Produkcja i użytkowanie WFI są ściśle regulowane ze względu na ich kluczową rolę w formułowaniu leków, procesach czyszczenia i sterylizacji. WFI używa się do przygotowywania rozwiązań parenteralnych, rozcieńczania aktywnych składników farmaceutycznych (API) oraz czyszczenia sprzętu produkcyjnego, aby utrzymać sterylność i zapobiegać zanieczyszczeniom krzyżowym. Postępy w technologiach oczyszczania wody, takich jak osmoza wsteczna, elektro dejonizacja i ultrafiltracja, znacznie zwiększyły zdolność do efektywnej produkcji WFI przy zachowaniu najwyższych standardów jakości.

Aplikacje wody do iniekcji (WFI)

1. Produkcja leków do wstrzykiwania: Służy jako rozpuszczalnik dla formuł parenteralnych, w tym szczepionek, biologików i roztworów dożylnych.
2. Sterylizacja i czyszczenie: Używana do czyszczenia i sterylizacji sprzętu produkcyjnego, zapewniając zgodność z Dobrą Praktyką Wytwarzania (GMP).
3. Formuły farmaceutyczne: Działa jako rozcieńczalnik w przygotowaniu aktywnych składników farmaceutycznych (API).
4. Produkcja wyrobów medycznych: Zapewnia sterylność w produkcji krytycznych wyrobów medycznych.

Zalety wody do iniekcji (WFI)

• Ultra-czystość: Spełnia najsurowsze wymagania dotyczące poziomów mikrobiologicznych i endotoksyn, zapewniając bezpieczeństwo dla leków do wstrzykiwań.
• Zgodność z regulacjami: Przestrzega międzynarodowych standardów farmakopei, w tym USP, EP i JP.
• Wszechstronność: Odpowiednia do szerokiego zakresu zastosowań farmaceutycznych i medycznych, od formułowania leków po czyszczenie sprzętu.
• Efektywność operacyjna: Nowoczesne systemy WFI są zaprojektowane do ciągłej produkcji, minimalizując przestoje i maksymalizując wydajność.
• Zredukowane ryzyko: Zapobiega zanieczyszczeniu i zapewnia bezpieczeństwo produktu w krytycznych środowiskach produkcyjnych.

Wyzwania i rozwiązania w produkcji WFI

• Rygorystyczne wymagania jakościowe: Zaawansowane technologie oczyszczania i systemy monitorowania w czasie rzeczywistym zapewniają zgodność z farmakopealnymi standardami.
• Kontrola mikrobiologiczna: Regularna walidacja systemów i stosowanie technologii takich jak ultrafiltracja i dezynfekcja UV minimalizują ryzyko mikrobiologiczne.
• Zużycie energii: Systemy energooszczędne, takie jak zaawansowane jednostki destylacyjne i membrany RO o niskim zużyciu energii, obniżają koszty operacyjne.
• Utrzymanie systemu: Zaplanowane czyszczenie i monitorowanie zapobiegają powstawaniu osadów, zanieczyszczenia i kontaminacji, zapewniając stałą wydajność.

Najczęściej zadawane pytania dotyczące wody do iniekcji (WFI)

1. Jakie są kluczowe standardy dla WFI? WFI musi spełniać standardy farmakopealne, takie jak USP, EP i JP, koncentrując się na limitach mikrobiologicznych, poziomach endotoksyn i czystości.
2. Jak produkowane jest WFI? WFI jest zwykle produkowane przy użyciu technologii takich jak odwrócona osmoza, elektrodemineralizacja i destylacja.
3. Czy systemy WFI mogą działać nieprzerwanie? Tak, nowoczesne systemy WFI są zaprojektowane do ciągłej produkcji, zapewniając niezawodne źródło dla procesów produkcyjnych.
4. Jakie są różnice między WFI a wodą oczyszczoną? WFI ma surowsze wymagania dotyczące czystości, w tym limity dotyczące zanieczyszczeń mikrobiologicznych i endotoksyn, co czyni ją odpowiednią do leków do iniekcji.
5. Jak kontrolowana jest kontaminacja mikrobiologiczna w systemach WFI? Technologie takie jak ultrafiltracja, dezynfekcja UV oraz rygorystyczna walidacja systemu są wykorzystywane do zapobiegania kontaminacji mikrobiologicznej.

Woda do iniekcji (WFI) i pokrewne procesy 

Definicja i obszary zastosowania 

Woda do iniekcji (Woda do iniekcji, WFI) odnosi się do wody o niezwykle wysokiej czystości używanej w przygotowywaniu produktów do iniekcji. WFI jest jakością wody charakteryzującą się minimalną obecnością zanieczyszczeń takich jak mikroorganizmy, materia organiczna i jony. W produkcji farmaceutycznej WFI jest najczęściej stosowane jako składnik lub rozpuszczalnik i jest kluczowe dla zapewnienia bezpieczeństwa produktów do stosowania parenteralnego. Chociaż nieskalowana WFI może być używana w niektórych procesach produkcyjnych, roztwory przeznaczone do bezpośredniego podawania pacjentowi są zazwyczaj przygotowywane z później sterylizowanej lub wcześniej sterylizowanej WFI. 

WFI jest niezbędne w farmaceutyce, biotechnologii i zastosowaniach medycznych . W branży farmaceutycznej stosowanie WFI jest obowiązkowe w przygotowywaniu roztworów do iniekcji dożylnych. Na przykład, przy przygotowywaniu surowic, szczepionek, roztworów do infuzji dożylnych i innych produktów parenteralnych, istnieje wymóg prawny stosowania WFI jako rozpuszczalnika. W biotechnologii, WFI może być używana w przygotowywaniu mediów do hodowli komórkowych, w procesach rozcieńczania biologicznie aktywnych substancji i podczas etapów oczyszczania produktu. W produkcji urządzeń medycznych, WFI jest preferowana do zastosowań takich jak czyszczenie wszczepialnych urządzeń medycznych, roztwory hemodializacyjne i płyny hemofiltracyjne. Dodatkowo, w szpitalach i innych placówkach klinicznych, WFI jest powszechnie stosowana do takich działań jak rekonstytuowanie proszków leków przed iniekcją czy przygotowywanie roztworów do irygacji chirurgicznych. Rozległe i obowiązkowe stosowanie WFI podkreśla, jak istotne są standardy czystości wody dla bezpieczeństwa pacjentów. 

Znaczenie WFI podkreślają także międzynarodowe władze zdrowotne. Na przykład, Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uwzględniła sterylną wodę do iniekcji na swojej liście leków podstawowych. To uwzględnienie świadczy o tym, że WFI jest kluczowym zasobem dla systemu opieki zdrowotnej. Podsumowując, WFI umożliwia bezpieczną produkcję i zastosowanie w różnych obszarach—od formulacji farmaceutycznych i czyszczenia powierzchni sprzętu po płukanie urządzeń medycznych—przez minimalizowanie ryzyka kontaminacji. 

Metody produkcji 

Produkcja WFI odbywa się przy użyciu zaawansowanych metod oczyszczania pod bardzo ścisłymi kontrolami w celu usunięcia wszystkich zanieczyszczeń z wody. Tradycyjnie destylacja (lub parowanie) uznawana jest za najbardziej niezawodną metodę. Historycznie farmakopee akceptowały tylko destylację do produkcji WFI. Rzeczywiście, przez prawie stulecie, WFI produkowano przy użyciu wielostopniowych urządzeń destylacyjnych. Proces destylacji skutecznie usuwa jony, mikroby i pirogeny, gotując wodę, aby wytworzyć parę i następnie ją kondensując. Jednak w ostatnich latach postępy w technologiach filtracji membranowej – takich jak odwrócona osmoza (RO), dejonizacja elektrolityczna (EDI) i ultrafiltracja (UF) – umożliwiły produkcję wody o jakości WFI również tymi metodami. W 2017 roku Europejska Farmakopea zatwierdziła alternatywne metody zdolne do produkcji wody o równoważnej czystości jak destylacja, podobnie jak długo akceptowane praktyki Amerykańskiej Farmakopei (USP). Tak więc, jeśli systemy oczyszczania oparte na membranach są odpowiednio zaprojektowane i zwalidowane, WFI można również produkować. Poniżej wyjaśniono główne metody i kroki procesu powszechnie stosowane w produkcji WFI. 

Produkcja metodą destylacji 

Destylacja opiera się na przekształcaniu surowej wody w czystą parę, a następnie kondensowaniu jej z powrotem do postaci ciekłej. Systemy destylacyjne zaprojektowane do produkcji WFI są zazwyczaj wielostopniowe (destylacja wieloefektowa) lub korzystają z destylacji z kompresją pary. W systemach wieloefektowych para generowana w pierwszej kolumnie jest używana do podgrzewania drugiej kolumny, a proces ten powtarza się przez kilka kolumn, zapewniając efektywność energetyczną. Na każdym etapie para jest ponownie kondensowana, aby wytworzyć wysoko czysty destylat. Poniżej przedstawiono przykład systemu destylacji wielokolumnowej: 

Rysunek 1: System destylacji wieloefektowej. W stalowych kolumnach woda jest parowana i kondensowana sekwencyjnie, aby wytworzyć WFI. 

Typowe kroki produkcji WFI metodą destylacji są następujące: 

Wstępne oczyszczanie 

Przed wejściem do procesu destylacji, surowa woda (np. woda miejska) poddawana jest wstępnej filtracji i kondycjonowaniu. Na etapie tym woda jest oczyszczana z cząstek za pomocą filtrów piaskowych lub wkładowych; jest odchlorowywana przy użyciu filtrów węglowych aktywowanych w celu usunięcia utleniaczy, takich jak chlor, a w razie potrzeby zmiękczana, aby zmniejszyć twardość. Wstępne oczyszczanie jest kluczowe, aby zapobiec osadzaniu się kamienia i nadmiernemu obciążeniu sprzętu destylacyjnego. 

Destylacja (Parowanie) 

Woda wstępnie oczyszczona jest podgrzewana w sekcji odparowywacza aparatu destylacyjnego. Powstająca para pozostawia wszystkie zanieczyszczenia nieulotne. W destylacji wieloefektowej para kierowana jest do kolejnych kolumn, gdzie przechodzi przez powtarzające się cykle parowania-kondensacji. Specjalne separatory na górze każdej kolumny usuwają wszelkie unoszące się krople lub pozostałe cząstki, zapewniając, że uzyskuje się „suche” (wolne od endotoksyn) opary. Gdy ta czysta para jest ponownie kondensowana w sekcji skraplacza, produkowane jest WFI. Jeśli system jest typu kompresji pary, wytworzona para jest sprężana, aby zwiększyć jej ciśnienie przed ponownym wykorzystaniem do kondensacji, co oszczędza energię. 

Przechowywanie i dystrybucja 

Gorący destylat z aparatu destylacyjnego jest zazwyczaj bezpośrednio przenoszony do zbiornika magazynowego WFI. Proces destylacji zazwyczaj wytwarza WFI w stosunkowo wysokich temperaturach (około 70–80°C); ta wysoka temperatura pomaga zapobiegać zanieczyszczeniu mikrobiologicznemu. Projekt zbiorników magazynowych i linii dystrybucyjnych jest taki, że temperatura utrzymywana jest na poziomie około 80°C. Ciągła cyrkulacja wody zapewnia zarówno jednorodne rozkład temperatury, jak i zapobiega stagnacji w strefach martwych. 

Zalety i wady metody destylacji 

 Zalety i wady metody destylacji można podsumować następująco

Zalety systemów destylacyjnych 

Wiarygodna czystość: Ponieważ destylacja odparowuje i ponownie skrapla wodę, skutecznie oddziela jony, mikroorganizmy i endotoksyny. Proces ten działa jako naturalna bariera, która zapobiega przedostawaniu się substancji pyrogennych do wody produkcyjnej. Otrzymana destylacja spełnia kryteria czystości farmakopealnej. 

Kontrola mikrobiologiczna: Ponieważ destylacja odbywa się w wysokich temperaturach, bakterie nie mogą przetrwać podczas procesu. Dodatkowo, utrzymując temperaturę destylatu, system może samo-dezynfekować się, co minimalizuje powstawanie biofilmu, zwłaszcza w ciągłych cyklach gorącej wody WFI. 

Uzgodnienie z przepisami: Destylacja od dawna jest preferowaną metodą przez organy regulacyjne na całym świecie. Zarówno USP (Stany Zjednoczone), jak i EP (Europa) mają bogate doświadczenie i wytyczne dotyczące WFI produkowanego w procesie destylacji, co buduje zaufanie podczas inspekcji. 

Wady systemów destylacyjnych 

Wysokie zużycie energii i koszty: Gotowanie wody i skraplanie pary wymagają znacznych ilości energii. Systemy destylacyjne zazwyczaj zużywają duże ilości pary lub energii elektrycznej, co zwiększa koszty operacyjne. Tradycyjna destylacja wieloefektowa, ze względu na swoje ciągłe cykle ogrzewania i chłodzenia, może cechować się znacznie niższą efektywnością energetyczną w porównaniu do systemów membranowych. W niektórych przypadkach koszty operacyjne destylacji mogą być nawet o 90% wyższe. 

Wysokie inwestycje kapitałowe i wymagania dotyczące infrastruktury: Ustawienie systemu destylacji wiąże się z używaniem złożonego sprzętu, takiego jak kolumny ze stali nierdzewnej, generatory pary i skraplacze, co wymaga wysokiej inwestycji początkowej. Wymagania dotyczące przestrzeni, rur i izolacji są również bardziej wymagające w porównaniu do systemów opartych na membranach. 

Wyzwania związane z konserwacją i operacjami: Jednostki destylacyjne wymagają regularnej konserwacji (na przykład, czyszczenia powierzchni wymienników ciepła i usuwania osadów kamiennych). Niedostateczna kontrola twardości wody podczas wstępnego traktowania może prowadzić do osadzania się kamienia, co redukuje efektywność transferu ciepła w kolumnach. Proces wymaga ciągłego bilansowania pary i wody chłodzącej, co wymaga wysokiej wiedzy operacyjnej. 

Produkcja metodami filtracji membranowej 

Produkcja oparta na membranach polega na oczyszczaniu wody poprzez mechaniczne/elektryczne metody separacji bez potrzeby gotowania. Dzięki zastosowaniu kombinacji odwróconej osmozy (RO), elektrodejonizacji (EDI) oraz ultrafiltracji (UF), możliwe jest uzyskanie wody o jakości WFI. Celem metod membranowych jest usunięcie jonów, substancji organicznych, cząstek i mikroorganizmów poprzez szereg odpowiednich kroków oczyszczania. Typowy proces produkcji WFI oparty na membranie składa się z następujących etapów: 

Wstępne oczyszczanie 

Jak w przypadku destylacji, woda surowa w systemach membranowych poddawana jest wstępnemu traktowaniu. Cząstki są usuwane poprzez filtrację (przy użyciu filtrów kartridżowych lub piaskowych); chlor i zanieczyszczenia organiczne są usuwane za pomocą filtrów węglowych, a twardość jest redukowana poprzez zmiękczanie wody. Ten krok jest ważny, aby zapobiec zanieczyszczeniu membran oraz przedłużyć ich żywotność. 

Pierwsze odwrócone osmozy (RO) 

Woda, która przeszła przez wstępne przygotowanie, jest podawana pod wysokim ciśnieniem do membran RO. Membrany odwróconej osmozy pozwalają na przejście cząsteczek wody, zatrzymując jednocześnie większość rozpuszczonych soli, dużych cząsteczek organicznych i mikroorganizmów. Permeat z pierwszego przejścia RO to woda o niskiej przewodności, z której usunięto większość całkowitych rozpuszczonych jonów (około 98%). 

Drugi krok oczyszczania (RO lub EDI) 

Jednoetaplı RO genellikle WFI saflığını sağlamak için yetersizdir; bu nedenle, ikinci bir arıtma aşaması gereklidir. Bu, ikinci bir geçiş RO ünitesi veya bir EDI modülü içerebilir. İkinci geçiş RO, kalan iyonik kontaminantları daha da temizlerken, EDI suyu sürekli olarak iyon değişim reçinelerini elektrik akımı altında zarflarla birleştirerek deiyonize eder. EDI modülü, suyu ultra düşük iletkenlik seviyelerine demineralize eder ve yüksek pH gradyanı yoluyla organik maddeleri ve bakterileri ortadan kaldırmaya yardımcı olur. Bu aşamanın sonunda, su WFI için iyonik saflık kriterlerini karşılar. 

Ultrafiltrasyon (UF) (gerekirse)

WFI üretiminin en kritik yönlerinden biri endotoksinlerin ortadan kaldırılmasıdır. RO zarfları ve EDI birçok bakteri ve endotoksini yakalasa da, ek bir güvenlik önlemi olarak ultrafiltrasyon uygulanabilir. UF zarfları genellikle yaklaşık 6,000 Dalton'luk bir kesme değerine sahiptir ve bakteriler ve endotoksinler gibi daha büyük molekülleri filtreleyebilir. Bazı sistemlerde, UF, ekstra bir endotoksin giderme seviyesi sağlamak için ikinci bir RO aşamasının yerini alır. Ultrafiltrasyon modülleri, sıcak su veya kimyasallarla dezenfekte edilmek üzere tasarlanmıştır. 

Przechowywanie i dystrybucja 

Zarf sistemi tarafından üretilen su gerekli kaliteyi sağlıyorsa, bir WFI depolama tankına aktarılır. Zarfçılar tarafından üretilen WFI genellikle ortam sıcaklığında (soğuk WFI) çıkar. Bu nedenle, mikrobiyal büyümeyi önlemek için depolama ve dağıtım sisteminin düzenli dezenfeksiyonu kritik öneme sahiptir. Modern zarf WFI sistemleri, periyodik sıcak su sanitizasyonu (örneğin, 80–85°C’de su sirkülasyonu) veya ozon/UV dezenfeksiyonu kullanarak biyofilm oluşumunu önlemek için tasarlanmıştır. Soğuk WFI depolarken, tankın havası 0,2 µm hidroforik hava filtresi ile korunur ve gerekirse tank içinde mikrobiyal büyümeyi baskılamak için ozonlama gibi yöntemler uygulanır. 

Zarf Filtrasyonunun Avantajları ve Dezavantajları 

Zarf Filtrasyonunun Avantajları 

Enerji ve Maliyet Tasarrufu: Zarf süreçleri faz değişimi (buharlaştırma) gerektirmediğinden, çok daha az enerji tüketirler. Damıtma ile karşılaştırıldığında, zarf sistemleri işletme maliyetlerinde %90'a kadar tasarruf sağlayabilir ve yatırım maliyetlerini %70'e kadar azaltabilir. Bu, büyük su hacimleri gerektiren tesisler için RO/EDI sistemlerinin ekonomik açıdan cazip olmasını sağlar. 

Daha Küçük Alan İhtiyacı: Zarf sistemleri genellikle kompakt, paketlenmiş üniteler olarak tasarlanabilir. Skid montajlı RO+EDI+UF sistemi, karşılık gelen çok etkili damıtma ünitesine göre daha az yer kaplar ve tesis düzeninde daha fazla esneklik sunar. Ayrıca, bu sistemlerin daha kısa bir devreye alma süresi vardır ve modüler tasarımları nedeniyle kapasite genişletme veya yer değiştirme daha kolaydır. 

Talep Üzerine Kullanım için Uygunluk: Zarf sistemleri, uzunca ısıtma sürelerine gerek duymadıkları için başlama-durdurma işlemlerine ve değişken üretim oranlarına daha hızlı uyum sağlayabilirler. Bu, su üretiminin hızlı bir şekilde başlatılması ve durdurulması için olanak tanır, özellikle kesintili üretim yapan tesislerde operasyonel verimliliği artırır. 

Daha Az Atık ve Su Tüketimi: İyi tasarlanmış zarf sistemleri yüksek geri kazanım oranları elde edebilir. Damıtma tipik olarak kazan boşaltması ve soğutma suyu yoluyla kayıplara yol açarken, çift aşamalı RO/EDI sistemleri besleme suyunun çoğunu ürün suyuna dönüştürerek daha az yoğun atık oluşturarak sürdürülebilirlik açısından faydalıdır. 

Zarf Filtrasyonunun Dezavantajları 

Ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego: Największym wyzwaniem dla systemów membranowych jest ich podatność na wzrost mikrobiologiczny. Urządzenia RO/EDI pracujące w temperaturze otoczenia mogą wspomagać formowanie biofilmu, jeśli nie są regularnie dezynfekowane. Co więcej, wewnętrzne powierzchnie membran RO zazwyczaj nie mają „sanitarnego” projektu, a ich rowkowana struktura może pozwalać bakteriom na przyczepianie się i rozmnażanie. Dlatego też, w systemach membranowych konieczna jest ścisła kontrola mikrobiologiczna poprzez stosowanie lamp UV, regularną dezynfekcję gorącą wodą/środkami chemicznymi oraz ciągłe monitorowanie. 

Awarie membran i bezpieczeństwo: Membrany RO i jednostki EDI mogą ulegać przeciekom z powodu uszkodzeń fizycznych lub zużycia. Szczególnie w systemach RO, kompromitacja integralności membrany może pozwolić na przejście zanieczyszczeń z strony surowej wody do wody produktu. Aby zminimalizować te ryzyko, systemy wyposażone są w membrany dwuetapowe, testy integralności (np. testy utrzymywania ciśnienia dla modułów UF) oraz urządzenia do ciągłego monitorowania jakości. 

Proces walidacji i regulacji: Historycznie europejskie władze były ostrożne w stosunku do metod membranowych do produkcji WFI, tradycyjnie pozwalając jedynie na destylację. Chociaż Farmakopea Europejska została zrewidowana, aby uwzględnić systemy membranowe, firmy są zobowiązane do dokładnej walidacji, że te systemy są tak samo bezpieczne jak destylacja. Organy regulacyjne, takie jak FDA/EMA, kładą duży nacisk na plany kontroli mikrobiologicznej i dane z ciągłego monitorowania, co prowadzi do bardziej rozbudowanej dokumentacji i wymagań inspekcyjnych dla systemów membranowych. 

Utrzymanie i koszty materiałów eksploatacyjnych: Membrany wymagają okresowego czyszczenia chemicznego (CIP) i regularnej wymiany. Na przykład, jeśli wystąpi przebicie chloru, membrany RO mogą ulec uszkodzeniu; dlatego filtr węglowy w kroku wstępnym musi być regularnie wymieniany. Jednostki EDI są wrażliwe, a wahania jakości wody zasilającej mogą wpływać na ich wydajność. W związku z tym koszty utrzymania systemów membranowych objawiają się jako regularna wymiana membran/filtrów, w przeciwieństwie do wymaganej konserwacji kotła dla destylacji. 

Parametry do monitorowania 

Podczas produkcji i użycia WFI monitoruje się różne parametry kontroli jakości, aby zapewnić, że woda spełnia wymagane normy. Definicje farmakopea wskazują te parametry i kryteria akceptacji, aby zapewnić bezpieczeństwo i czystość produktu. Kluczowe parametry obejmują: 

Przewodność 

Przewodnictwo elektryczne wody wskazuje poziom obecnych zanieczyszczeń jonowych. Teoretycznie, woda ultra-czysta ma ekstremalnie niskie przewodnictwo (około 0,055 µS/cm w 25°C dla całkowicie czystego H₂O). Zgodnie z kryteriami farmakopei, przewodnictwo WFI nie powinno przekraczać 1,3 µS/cm w 25°C. Farmakopea Europejska określa maksymalną wartość na około 1,1 µS/cm w 20°C, co jest uznawane za równoważne standardowi USP. Przewodnictwo zazwyczaj mierzy się ciągle za pomocą czujników online. Wzrost wartości przewodnictwa może wskazywać na wtargnięcie zanieczyszczenia jonowego lub nasycenie żywic wymiany jonowej w systemie. Na przykład nagły wzrost przewodnictwa w systemie membranowym może sugerować zmniejszoną wydajność RO/EDI lub wyciek mieszający surową wodę z wodą produktu. W takich przypadkach odpowiedni sprzęt jest sprawdzany, a jeśli to konieczne, system jest wyłączany na czas konserwacji. 

Całkowity węgiel organiczny (TOC) 

TOC oznacza całkowitą ilość rozpuszczonych substancji organicznych w wodzie, wyrażoną w postaci zawartości węgla. Zanieczyszczenia organiczne (na przykład metabolity mikrobiologiczne, substancje organiczne z biofilmu lub organiczne zanieczyszczenia z wody źródłowej) są niepożądane w WFI, ponieważ mogą sprzyjać rozwojowi mikroorganizmów lub kompromitować czystość produktu. Zarówno USP, jak i EP wymagają, aby poziom TOC w WFI nie przekraczał 0,5 mg/L (500 ppb). TOC zazwyczaj mierzy się ciągle lub okresowo za pomocą analityków online, które wykrywają organiczną zawartość wody poprzez metody utleniania i spektrofotometryczne. Wzrost TOC jest wskaźnikiem zanieczyszczenia organicznego. Na przykład, jeśli komponent plastikowy w systemie zaczyna się degradować, może uwalniać substancje organiczne, lub nieskuteczne filtry mogą nie być w stanie ich usunąć. W takich przypadkach produkcja wody jest wstrzymywana, przyczyna jest badana, a wprowadzane są środki takie jak chemiczne mycie zbiorników i rurociągów. 

Obciążenie mikrobiologiczne (Bioburden) 

Mikrobiologiczna jakość WFI jest krytyczna, ponieważ bezpośrednio wpływa na bezpieczeństwo pacjentów. Farmakopee określają limity dla żywych mikroorganizmów w wodzie do wstrzyknięć. Ogólnie przyjmuje się, że całkowita liczba bakterii tlenowych w 100 mL próbce WFI powinna wynosić mniej niż 10 jednostek tworzących kolonie (CFU). W 100 mL próbce może być obecnych maksymalnie <10 CFU. W dobrze działającym systemie WFI wartość ta wynosi zazwyczaj 0 lub jest nieodkrywalna. Ponadto testy farmakopealne wymagają, aby patogenne mikroorganizmy, takie jak E. coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa i Staphylococcus aureus, były nieobecne w WFI. Kontrola mikrobiologiczna jest zazwyczaj wykonywana codziennie lub w określonych odstępach czasu przez pobieranie próbek i hodowlę na płytkach Petriego. Wyniki są następnie oceniane poprzez liczenie kolonii po inkubacji. Jeśli jakakolwiek próbka przekracza limity lub jeśli wykryje się patogeny, stanowi to sytuację alarmową. W takich przypadkach system wodny jest natychmiast wyłączany, przeprowadzana jest analiza przyczyn źródłowych (aby ustalić, czy problem dotyczy zanieczyszczenia zaworu, usterki filtra, niewystarczającej wentylacji zbiornika magazynowego itp.), wprowadzane są środki zaradcze, takie jak kompleksowa dezynfekcja (przy użyciu gorącej wody lub dezynfekcji chemicznej), a woda produkcyjna nie jest wykorzystywana, dopóki kolejne testy nie potwierdzą zgodności z normami jakości wody. 

Poziomy endotoksyn bakteryjnych (Pirogeny) 

Endotoksyny to toksyczne substancje uwalniane ze ścian komórkowych bakterii Gram-ujemnych, które mogą powodować reakcje gorączkowe u ludzi. Zawartość endotoksyn w WFI musi być poniżej 0,25 jednostek endotoksyn (EU/mL). Kryterium to oznacza, że WFI powinno być praktycznie nie-pirogenne. Testowanie endotoksyn przeprowadza się w laboratorium za pomocą testu LAL (Limulus Amebocyte Lysate). Jeśli poziomy endotoksyn przekraczają limit (na przykład, wzrastając powyżej 0,25 EU/mL), wskazuje to na prawdopodobne zanieczyszczenie bakteryjne w systemie – nawet jeśli żywe bakterie nie są obecne, resztki martwych bakterii mogą gromadzić się jako endotoksyny. W takich przypadkach system wodny jest natychmiast przeglądany, a jeśli to konieczne, cały system jest sterylizowany gorącą parą wodną, a następnie przeprowadzane są testy kontrolne. 

Inne parametry fizykochemiczne 

Oprócz powyższych kluczowych parametrów, monografie farmakopealne zawierają inne testy czystości dla WFI. Na przykład, testy wyglądu (woda powinna być bezbarwna, przejrzysta i wolna od cząsteczek), pH (zwykle między 5.0 a 7.0, chociaż test ten jest przeprowadzany w określonych warunkach, ponieważ czysta woda nie jest buforowana), metale ciężkie (<0,1 ppm) oraz limity dla określonych jonów (takich jak chlorek, amon, wapń i magnez) należą do kryteriów akceptacji. Testy te są zazwyczaj weryfikowane poprzez okresowe analizy laboratoryjne. W nowoczesnej praktyce, pomiary przewodności i TOC w dużej mierze zastępują te testy czystości jonowej i organicznej; jeśli próbka WFI wykazuje niską przewodność i niski TOC, przyjmuje się, że metale ciężkie, chlorek itp. są już poniżej określonych limitów. Niemniej jednak, w celach zapewnienia jakości, te dodatkowe parametry są okresowo potwierdzane poprzez analizy laboratoryjne. 

Interpretacja wyników i działania 

Dane uzyskane z kontroli jakości WFI są nieprzerwanie oceniane za pomocą analizy trendów. Na przykład, stopniowy wzrost przewodności lub TOC może wskazywać na nadchodzącą awarię systemu i wywołać proaktywną konserwację. Wyniki testów mikrobiologicznych są zazwyczaj oceniane jako kryterium „zaliczony/niezaliczony”, a nawet najmniejsze niedostosowanie zwykle prowadzi do zamknięcia systemu wodnego i rozpoczęcia kompleksowego procesu dezynfekcji i walidacji przed ponownym użyciem wody produkcyjnej. Monitorowanie każdego parametru zapewnia chemiczną i mikrobiologiczną integralność wody. Dobrze zarządzany system WFI stosuje alarmowe systemy monitorowania; jeśli przewodność lub TOC przekraczają ustalone limity, generowane jest automatyczne powiadomienie, aby operatorzy mogli interweniować natychmiast. Zasadą w obsłudze systemu WFI jest „zapobieganie wnikaniu zanieczyszczeń, wykrywanie ich, jeśli już wejdą, i blokowanie ich dotarcia do produktu.” 

Zastosowania przemysłowe 

WFI, dzięki swojej czystości i niezawodności, stanowi podstawę dla krytycznych procesów w wielu gałęziach przemysłu. Główne zastosowania i cele są następujące: 

Produkcja farmaceutyczna 

W przemyśle farmaceutycznym, WFI stosuje się jako rozpuszczalnik, szczególnie w formulacji produktów parenteralnych (stosowanych w iniekcjach). Podczas przygotowywania sterylnych preparatów, takich jak roztwory do wstrzykiwań, surowice, szczepionki, płyny do infuzji dożylnych i krople do oczu, substancje czynne i pomocnicze są rozpuszczane w WFI. Na przykład, podczas rekonstytucji proszku antybiotykowego przed wstrzyknięciem lub rozcieńczania leku chemioterapeutycznego w roztworze soli fizjologicznej, używana woda musi być wysokiej jakości WFI. Użycie WFI zapewnia, że te produkty mogą być bezpiecznie podawane pacjentom. Dodatkowo, w produkcji surowców farmaceutycznych (produkcja API), WFI stosuje się w końcowych etapach, takich jak krystalizacja, mycie lub rozcieńczanie, aby zapobiec niepożądanym pozostałościom jonowym lub mikrobiologicznym w produkcie. 

Procesy aseptyczne i biotechnologiczne 

Wszystkie produkty wytwarzane w sektorze biotechnologii (przeciwciała monoklonalne, białkowe biotechnologiczne leki, szczepionki itp.) są podawane pozajelitowo. W związku z tym WFI jest niezbędne również w procesach produkcji biotechnologicznej. Czysta woda jest powszechnie używana do przygotowania pożywek do hodowli komórkowych; gdy produkt końcowy jest przeznaczony do wstrzykiwania u ludzi, nawet przygotowanie pożywki może sprzyjać stosowaniu WFI. W procesach oczyszczania na dalszych etapach buforów i płynów elucji chromatograficznej przygotowuje się z WFI, aby zapobiec wzrostowi ryzyka zanieczyszczenia podczas procesu. Ponadto, przy czyszczeniu sprzętu takiego jak fermentory czy bioreaktory, WFI jest stosowane do usuwania resztek mikroorganizmów i zapobiegania odkładaniu się endotoksyn. W produkcji produktów liofilizowanych (produktów suszonych przez zamrażanie), woda dodana do produktu musi być WFI, ponieważ wszelkie pozostałe jony po suszeniu mogą wpływać na stabilność produktu. 

Czyszczenie i Sterylizacja Sprzętu 

W zarówno tradycyjnym wytwarzaniu farmaceutyków, jak i biotechnologii, czyszczenie sprzętu produkcyjnego jest kluczowym krokiem. Powierzchnie sprzętu, które mają kontakt z produktem — takie jak bioreaktory, zbiorniki mieszające, rurociągi i maszyny napełniające — są płukane WFI po przetwarzaniu lub zmianie produktu. Brak jonów i mikroorganizmów w WFI zapewnia, że żadne resztki ani obciążenia biologiczne nie pozostają na powierzchniach sprzętu po czyszczeniu. Użycie WFI jest powszechne podczas końcowego etapu płukania w systemach Clean-In-Place (CIP). Podobnie, materiały przeznaczone do autoklawowania (butelki, zakrętki, przybory) są płukane WFI, aby usunąć wszelkie resztki chemiczne przed sterylizacją, zapobiegając ich rozkładowi i zanieczyszczeniu produktów podczas sterylizacji. 

Urządzenia Medyczne i Opieka Zdrowotna 

WFI jest stosowane nie tylko w farmaceutykach, ale także w urządzeniach medycznych i aplikacjach szpitalnych. Na przykład, przed implantacją, urządzenia medyczne lub instrumenty chirurgiczne są płukane WFI, aby zapewnić, że żadne resztki pirogenne nie pozostają. W przygotowaniu roztworów do dializy lub produkcji płynów hemofiltracyjnych, użycie WFI jest niezbędne. W szpitalach sterylne ampułki WFI są używane do rekonsytytucji proszków leków (takich jak ampułki z antybiotykami do wstrzykiwań) tuż przed użyciem. Roztwory do irygacji oczu i tkanek również są przygotowywane z WFI. We wszystkich tych przykładach, wysoka czystość WFI ma na celu wyeliminowanie ryzyka reakcji toksycznych lub zakaźnych w końcowym produkcie podawanym pacjentowi. 

Cele Analityczne i Badawcze 

WFI jest także preferowanym rozpuszczalnikiem do wrażliwych analiz lub eksperymentów w laboratoriach. Na przykład, w laboratoriach kontroli jakości farmaceutyków, przygotowywanie roztworów wzorcowych i reagentów z WFI zwiększa wiarygodność wyników analitycznych. W badaniach biologicznych, szczególnie w eksperymentach in vitro wrażliwych na endotoksyny (takich jak pierwotne hodowle komórkowe lub preparaty do testów LAL), użycie WFI zapobiega mylącym rezultatom. Chociaż wysoki koszt produkcji WFI czasami skłania laboratoria do stosowania wody „ultrapure” z systemów wody o wysokiej czystości, WFI wciąż jest preferowane w najważniejszych testach biologicznych. 

Podsumowując, WFI odgrywa rolę „wody bezpieczeństwa” w wielu dziedzinach, od farmaceutyków po biotechnologię, od urządzeń medycznych po aplikacje kliniczne. Jego obecność zapewnia niezawodność produktów i terapii, podczas gdy brak może stwarzać poważne ryzyko. Z tego powodu w przemyśle WFI jest uznawane nie tylko za surowiec, ale także za standard jakości. 

Kryteria Projektowania i Aplikacji 

Projekt systemów WFI musi przestrzegać zasad inżynierii higienicznej, które chronią jakość produktu. Przy planowaniu systemu produkcji, magazynowania i dystrybucji WFI, główne kryteria, które należy uwzględnić, obejmują: 

Wybór Materiałów i Cechy Powierzchni 

Tüm WFI ile temas eden yüzeyler, yüksek korozyon direncine ve inert malzemelerden yapılmalıdır. Genellikle AISI 316L paslanmaz çelik tercih edilir. Düşük karbon içeriği nedeniyle, 316L kaynak sonrası duyarlılığa karşı dayanıklıdır ve klorür kaynaklı korozyona karşı dayanıklıdır. Yüzey finisajı kritik bir unsurdur: pürüzsüz iç yüzeyler bakteriyel yapışmayı engeller. Bu nedenle, WFI boruları ve tanklarının iç yüzeyleri genellikle Ra ≤ 0.5 mikron yüzey pürüzlülüğüne ulaşmak için elektropolished yapılır. Yüksek kaliteli paslanmaz çelik ayrıca “rouging” olarak bilinen oksidasyon sorunlarını en aza indirir. Borulamada kullanılan contalar, lastikler ve benzeri bileşenler Teflon veya silikon malzemeden yapılmalı ve suya çözünür maddelerin sızmasını önlemek için USP Sınıf VI gıda/tıbbi standartlarına uygun olmalıdır. 

Depolama Tankının Tasarımı 

WFI genellikle sürekli olarak üretilir ve bir buffer tankta depolanır. Bu tankların tasarımında, steril engeller sağlamak ve su durgunluğunu önlemek anahtar faktörlerdir. Tank genellikle atmosferik basınçta çalışsa da, üst kısmında gelen havayı sterilize etmek ve dış ortamdan mikropların girmesini engellemek için 0.22 µm hidrofobik bir hava filtresi ile donatılmıştır. WFI tankları genellikle çift cidarlı olup, gerekli su sıcaklığını korumak için ısıtma ceketine sahiptir. Sıcak WFI sistemlerinde, tank suyu sürekli olarak yaklaşık 80°C'de tutulur, bu da biyofilm oluşumunu önlemek için kritik öneme sahiptir. Tank içinde sıcaklık kontrolü, buhar ceketine bağlı bir PID kontrol sistemi kullanılarak sağlanır. Ayrıca, tank içinde ölü noktaları önlemek amacıyla bir sprey topu monte edilir, böylece geri dönen sıcak WFI sürekli olarak iç yüzeyleri ıslatır. Bu tasarım, tank içinde hiçbir noktanın mikrobiyal büyümeye izin vermemesi için kritik öneme sahiptir. Tankın tabanı konik olmalı ve tam drenaj sağlamak için bir boşaltma çıkışına sahip olmalıdır. 

Dağıtım (Dolaşım) Sistemi 

WFI üretim tankından kullanım noktalarına su transfer eden dağıtım hattı genellikle kapalı devre sistemi olarak tasarlanmıştır. Bir dolaşım pompası, bu devrede suyu sürekli olarak dolaştırarak, suyun bayatlamasını engeller ve istenilen kalitenin her zaman korunmasını sağlar. Dağıtım boruları olabildiğince kısa ve kesintisiz olmalı, birleşim yerleri ise fazlalık veya girinti oluşturmasını önlemek için orbital kaynak yöntemi ile kaynatılmalıdır. Borulama rotası tasarlanırken, tamamen drenaj sağlamak amacıyla düşük noktalar için bir eğim (genellikle yaklaşık 1:100, yani %1'lik bir eğim) sağlanmalıdır. Bu, temizlik veya bakım sırasında suyun boşaltılmasını kolaylaştırır. Ayrıca, akış yönü ve vanaların pozisyonunu ayarlayarak, her kullanım noktasının tutarlı bir akış almasını sağlamak için hidrolik denge korunur. Akış hızı kritik parametrelerden biridir: borularda genellikle hedef lineer hız yaklaşık 1.5 m/s (5 ft/s) olarak korunur. Bu hız, biyofilm oluşumunu engelleyen ve sıcaklık dağılımını destekleyen bir türbülans yaratır. Geri dönüş hattındaki akış hızı, suyun sürekli hareket etmesini sağlamak için en az 1 m/s civarında tutulur. 

Ölü Volumların ve Ölü Bacakların Önlenmesi 

W przypadku projektów pętli dla WFI, kluczowe jest unikanie "martwych nogi" lub wystających fragmentów rur, w których przepływ jest stagnacyjny. Ogólny standard przemysłowy zakłada, że każda sekcja rury odgałęziająca się od głównej linii (takiej jak port próbny lub sonda pomiarowa) nie powinna przekraczać 6 razy średnicy wewnętrznej (zasada 6D). Na przykład, jeśli główna linia ma średnicę 2 cm, martwa noga nie powinna przekraczać 12 cm. Ta zasada minimalizuje ryzyko proliferacji bakterii w stagnacyjnych obszarach. Zawory o zerowej objętości martwej (zawory membranowe o zerowej martwej nodze) są preferowane w punktach użycia, ponieważ ich konstrukcja zapobiega powstawaniu jakiejkolwiek stagnacyjnej kieszeni przy wlocie zaworu, nawet gdy jest zamknięty. Dodatkowo wszystkie akcesoria, takie jak porty czujników i punkty poboru próbek, są rozmieszczone w celu zminimalizowania objętości martwej bez zakłócania przepływu. Gdy system jest wyłączony lub nieużywany przez dłuższy czas, należy możliwość całkowitego opróżnienia i osuszenia całego obwodu; w związku z tym zawory odpływowe są instalowane w najniższych punktach. 

Wybór pompy i zaworu 

Pompa cyrkulacyjna powinna być zaprojektowana jako higieniczna pompa odśrodkowa wykonana ze stali nierdzewnej. Jej uszczelki mechaniczne muszą być dobrane tak, aby nie wprowadzać zanieczyszczeń do wody; w niektórych systemach stosuje się pompy ze sprzężeniem magnetycznym, aby wyeliminować ryzyko zanieczyszczenia lub smarów uszczelniających, takich jak smar. Zawory w punktach użycia to zazwyczaj higieniczne zawory membranowe, składające się z membrany PTFE/Teflon i korpusu ze stali nierdzewnej. Te zawory są łatwe do czyszczenia za pomocą CIP i nie tworzą objętości martwych. Wszystkie zawory i elementy połączeniowe muszą być odporne na sterylizację, ponieważ uszczelki nie powinny topnieć w kontakcie z okresowym gorącą wodą lub parą. W razie potrzeby można stosować automatyczne (pneumatyczne lub elektryczne) zawory, aby system mógł być kontrolowany zdalnie podczas procesów CIP/SIP. 

Ogrzewanie/chłodzenie i kontrola temperatury 

Jeśli system jest zaprojektowany jako gorący system WFI, musi być zainstalowany układ grzewczy, aby utrzymać wodę w temperaturze około 80°C zarówno w zbiorniku magazynowym, jak i w pętli dystrybucyjnej. Podczas gdy para jest dostarczana do płaszcza zbiornika, rury w pętli są izolowane lub podgrzewane, aby zapobiec schładzaniu. Alternatywnie, woda z zbiornika magazynowego może być cyrkulowana przez wymiennik ciepła, aby utrzymać temperaturę około 80°C. W punkcie użycia, jeśli woda jest zbyt gorąca, można zastosować mały wymiennik ciepła w punkcie użycia (zwykle typu podwójnej rury lub płyty i sterylny), aby natychmiast ją schłodzić. W przypadku zimnych systemów WFI, zamiast utrzymywać wodę na stałe gorącą, przeprowadza się okresową dezynfekcję; na przykład, woda w pętli może być podgrzewana do 80–85°C przez 1 godzinę raz dziennie, a następnie schładzana. Jest to wybór projektowy, a sprzęt (taki jak membrany i uszczelki) jest dobierany, aby wytrzymać wymagane temperatury. Niezależnie od tego, czy system jest gorący, czy zimny, czujniki temperatury, czujniki przewodności i przepływomierze są strategicznie rozmieszczone wzdłuż linii dystrybucyjnych WFI i podłączone do centralnego systemu PLC/SCADA. Umożliwia to monitorowanie i kontrolę parametrów wody w czasie rzeczywistym. 

Automatyzacja i monitorowanie 

Nowoczesne systemy WFI działają w pełni automatycznie. Kontrola poziomu zbiornika, kontrola prędkości pompy oraz regulacja temperatury i ciśnienia są programowane za pomocą PLC. Na przykład system może przejść w tryb produkcji, gdy poziom wody w zbiorniku jest niski i zatrzymać destylację lub oczyszczanie, gdy jest pełny. Ciśnienie i przepływ w pętli są ciągle mierzone; jeśli zawór w punkcie użycia jest otwarty, częstotliwość pompy jest zwiększana, aby skompensować spadek ciśnienia, i tak dalej. Ponadto, analizatory przewodności i TOC w czasie rzeczywistym monitorują jakość wody, generując alarmy, jeśli którykolwiek parametr przekroczy ustalony próg. Taka automatyzacja minimalizuje błąd ludzki i zapewnia spójną jakość. Wszystkie krytyczne dane są rejestrowane i archiwizowane zgodnie z wymaganiami w zakresie integralności danych (takich jak 21 CFR Part 11). 

Projektowanie dla Czyszczenia i Sterylizacji 

System WFI musi być zdolny do sterylizacji, gdy nie jest używany lub w regularnych odstępach czasu. W tym celu projekt zawiera SIP (Steam-in-Place) punkty. Nasycona para z generatora czystej pary jest dostarczana do zbiornika magazynowego i linii dystrybucyjnej, aby wysterylizować cały system w temperaturze 121°C. Alternatywnie, pasteryzacja gorącą wodą w temperaturze 80–90°C jest powszechną metodą. Niektóre systemy są nawet zaprojektowane tak, aby można je było czyścić chemiczną dezynfekcją (na przykład, poprzez cyrkulację ozonu lub kwasu peroctowego). Ważnym aspektem jest to, że system jest zaprojektowany tak, aby te procedury czyszczenia mogły być łatwo przeprowadzane (na przykład, wszystkie komponenty muszą wytrzymać wymagane temperatury i odpowiednie punkty podłączenia muszą być zapewnione), a system można łatwo przepłukać i ponownie oddać do użytku. Ponieważ w zbiornikach magazynowych i długich rurach mogą występować kieszenie powietrzne, w projekcie przewidziano odpowiednie punkty wentylacyjne i drenaż kondensatu. 

Podsumowując, projekt systemu WFI reprezentuje przecięcie zasad higienicznego projektowania i inżynierii. Dobrze zaprojektowany system minimalizuje martwe objętości, stosuje odpowiednie materiały, zapewnia solidną automatyzację i jest zdolny do czyszczenia oraz niezawodnego dostarczania wody. W ten sposób, WFI nie stanowi czynnika ryzyka w procesach produkcyjnych, ale raczej gwarancję bezpieczeństwa. 

Możliwe problemy i proponowane rozwiązania 

Nawet najlepiej zaprojektowane i eksploatowane systemy mogą czasami napotykać problemy. Potencjalne problemy napotykane w systemach WFI oraz odpowiadające im strategie rozwiązań można podsumować w następujący sposób: 

Ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego 

Największym wrogiem systemów WFI jest niepożądany wzrost mikrobiologiczny. Stagnacyjne obszary wody lub niewystarczająca dezynfekcja mogą prowadzić do powstawania kolonii bakteryjnych. To nie tylko zwiększa obciążenie mikrobiologiczne wody, ale również podnosi poziomy endotoksyn, gdy bakterie obumierają i uwalniają endotoksyny. Jako rozwiązanie, minimalizacja martwych objętości podczas fazy projektowania (na przykład, poprzez zastosowanie zasady 6D) jest pierwszym krokiem. W fazie operacyjnej należy przeprowadzać regularną dezynfekcję gorącą wodą lub sterylizację parą. Na przykład, cyrkulacja systemu w temperaturze 80°C przez 2 godziny w każdy weekend zapobiega większości formacji biofilmu. W zimnych systemach można stosować ciągłą ozonację niskodawkową z późniejszym neutralizowaniem pozostałego ozonu za pomocą światła UV przed użyciem wody. Dodatkowo, zaleca się okresowe otwieranie wszystkich zaworów i odprowadzanie stagnacyjnej wody („flush”), aby zapobiec gromadzeniu się. Chociaż niemożliwe jest całkowite wyeliminowanie ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, ciągłe monitorowanie (rutynowe pobieranie próbek i szybkie testy mikrobiologiczne) umożliwia wczesne wykrywanie i interwencję. Jeśli wykryty zostanie przypadek zanieczyszczenia, pierwsze działania powinny obejmować kompleksową sterylizację SIP (parą) systemu, wymianę odpowiednich filtrów oraz identyfikację i korekcję źródła zanieczyszczenia (na przykład, wadliwa uszczelka lub przypadkowo pozostawiony otwarty zawór). Woda produkcyjna nie może być używana, dopóki woda nie wróci do normy. 

Akumulacja endotoksyn 

Ściśle związane z poprzednim punktem, istnieją sytuacje, w których poziomy endotoksyn mogą być podwyższone, mimo że testy mikrobiologiczne wskazują na czystą wodę. Zwykle jest to spowodowane tworzeniem biofilmu lub pozostałościami martwych bakterii, które przyległy do systemu. Na przykład, jeśli dezynfekcja była niedostateczna przez jakiś czas, wewnątrz rur mógł się utworzyć biofilm bakteryjny, a po śmierci bakterii pozostają endotoksyny lipopolisacharydowe (LPS). Te endotoksyny mogą nie być wykrywane w standardowych testach hodowlanych, ale ujawniają się w teście LAL. Najlepszym sposobem zapobiegania problemom z endotoksynami jest zapobieganie wzrostowi mikrobiologicznemu od samego początku. Dodatkowo, okresowe „głębokie czyszczenie” systemu za pomocą detergentów o wysokim pH, a następnie cyrkulacja kwasu o niskim pH, może chemicznie rozkładać biofilm i endotoksyny. Niektóre obiekty wyłączają system WFI raz w roku na takie czyszczenie chemiczne, a następnie płuczą czystą wodą. Jeśli limit endotoksyn zostanie przekroczony, krótkoterminowym rozwiązaniem może być przepuszczenie wody przez dodatkową linię z węglem aktywowanym i ultrafiltracją w celu usunięcia endotoksyn; jednak podstawowym rozwiązaniem jest całkowita sterylizacja systemu i, w razie potrzeby, wymiana uszkodzonych komponentów (np. odcinka rury z osadzonym biofilmem). 

Awaria sprzętu i nieszczelności 

Systemy WFI składają się z różnych urządzeń, takich jak pompy, wymienniki ciepła, czujniki i zawory. Z biegiem czasu te komponenty mogą doświadczać awarii. Na przykład, jeśli uszczelnienie mechaniczne pompy się zużywa, wyciek smaru może zanieczyścić wodę, lub jeśli pęka wymiennik ciepła, para lub gorąca woda z strony grzewczej mogą zmieszać się z wodą produktową. Takie awarie mogą prowadzić do wprowadzenia obcych substancji do wody. Dlatego okresowa konserwacja jest niezbędna: uszczelnienia pomp należy wymieniać po określonym czasie pracy, wymienniki ciepła powinny być regularnie poddawane próbom ciśnieniowym, a kalibracje czujników należy przeprowadzać co sześć miesięcy. Ponadto niektóre komponenty są proaktywnie wymieniane przed osiągnięciem końca ich żywotności (na przykład elastomerowe membrany w zaworach membranowych mogą być wymieniane corocznie). Zastosowanie redundantnego krytycznego sprzętu, takiego jak podwójne pompy (jedna jako zapasowa), zwiększa niezawodność systemu; w przypadku awarii system może nadal działać bez przerwy. Pojemniki na krople i czujniki detekcji wycieków są instalowane w miejscach narażonych na nieszczelności, zapewniając, że każdy wyciek powoduje alarm. 

Problemy z systemem kontroli i monitorowania 

Podczas gdy automatyzacja jest korzystna, błędne odczyty czujników lub awarie PLC mogą prowadzić do mylących informacji. Na przykład, jeśli sonda przewodności zostanie zanieczyszczona, może fałszywie wskazywać wysoką przewodność w inaczej czystej wodzie. W takich przypadkach operatorzy mogą niepotrzebnie panikować lub, przeciwnie, błędny odczyt czujnika mogący wskazywać niską przewodność, może maskować rzeczywiste zanieczyszczenie. Dlatego regularna kalibracja czujników jest niezbędna, a krytyczne parametry powinny być sprawdzane z wykorzystaniem wielu czujników (na przykład, używając dwóch czujników przewodności w obu pętla magazynowej i powrotnej). W przypadku błędu oprogramowania w systemie PLC/SCADA, krytyczne zawory i pompy powinny być operacyjne w trybie ręcznym jako zapas. Dodatkowo, powinny być wdrożone zasilacze awaryjne (UPS) i systemy backupu danych, aby zapewnić ciągłe rejestrowanie danych. Operatorzy powinni być również szkoleni w zakresie właściwych procedur w przypadku alarmów; na przykład, jeśli wystąpi alarm przewodności, próbka powinna być natychmiast pobrana do badania laboratoryjnego w celu weryfikacji odczytu czujnika. 

Korozja i problemy z materiałami 

Paradoksalnie, ponieważ WFI jest tak czyste, może rozpuścić ochronną warstwę tlenku na stali nierdzewnej, zjawisko znane jako „rouging”. Rouging może powodować lekką czerwonawą discolorację w systemie i w dłuższej perspektywie może prowadzić do zanieczyszczenia cząstkami, chociaż mniej poważnym niż endotoksyny. Aby temu zapobiec, powierzchnie stali nierdzewnej muszą być odpowiednio pasywowane (przy użyciu pasywacji kwasowej po produkcji i konserwacji). Jeśli zaobserwuje się rouging (na przykład pomarańczowe osady na filtrach), system powinien zostać wyłączony zgodnie z planem i oczyszczony środkami chemicznymi, takimi jak kwas cytrynowy, zanim zostanie ponownie pasywowany. Ponadto należy unikać używania różnych metali lub stopów razem (co może prowadzić do korozji galwanicznej); projekt powinien sprzyjać używaniu jednego typu materiału (316L SS) w miarę możliwości. W przypadkach, gdy komponenty takie jak uszczelki lub niektóre urządzenia pomiarowe wykonane są z różnych materiałów, należy przeprowadzić testy, aby upewnić się, że nie ma leachów do wody. 

Degradacja podczas przechowywania i transportu 

WFI jest zazwyczaj stosowane w miejscu produkcji, ale w niektórych przypadkach może być konieczne przetransportowanie go cysterną do innego obiektu lub zapakowanie (jako sterylne ampułki lub fiolki) w celu dystrybucji. W przypadku transportu luzem WFI istnieje wysokie ryzyko, ponieważ cyrkulacja i kontrola temperatury w cysternie są ograniczone. Jeśli transport cysterną jest konieczny, cysterna musi być wstępnie oczyszczona i wysterylizowana, utrzymywana w temperaturze 70–80°C, jeśli to możliwe, oraz rozładowana natychmiast po przybyciu. Czas transportu powinien być jak najkrótszy. Przestrzeń powietrzna cysterny powinna być również filtrowana za pomocą filtra 0,2 µm, a w niektórych przypadkach stosuje się inertny gaz (taki jak azot). Pakowane sterylne WFI, z drugiej strony, zazwyczaj jest autoklawowane lub wypełniane aseptycznie po produkcji. Te produkty powinny być używane szybko po otwarciu, ponieważ po otwarciu kontakt z otoczeniem może prowadzić do szybkiego wzrostu mikroorganizmów. W odniesieniu do przechowywania, jeśli WFI jest trzymane w zbiorniku przez dłuższy czas po produkcji, stosuje się metody, takie jak utrzymywanie go w cieple i ciągła cyrkulacja—lub nawet ozonowanie. Niektóre obiekty wprowadzają niskie stężenia ozonu do pętli WFI w godzinach poza szczytem, a następnie neutralizują ozon za pomocą promieniowania UV rano, aby woda pozostawała wolna od mikroorganizmów, nawet gdy nie jest używana. 

Procesy konserwacji i walidacji 

Systemy WFI są uważane za kluczowe urządzenie według GMP (Dobrej Praktyki Wytwarzania) i muszą być regularnie kwalifikowane/walidowane. Odbywa się to zarówno podczas początkowego uruchomienia (IQ, OQ, PQ - Kwalifikacja Instalacji/Operacyjna/Wydajnościowa), jak i jako część corocznego procesu rewalidacji. Walidacja polega na pobieraniu próbek w kolejnych dniach, aby potwierdzić, że wszystkie krytyczne parametry (przewodność, TOC, obciążenie mikrobiologiczne, endotoksyny) spełniają normy. Dodatkowo przeprowadzane są różne testy wyzwań—na przykład pobieranie próbek z najodleglejszego punktu użycia, aby sprawdzić wzrost mikroorganizmów lub pobieranie próbek wody 24 godziny po wyłączeniu systemu, aby upewnić się, że nie dochodzi do degradacji. Jeśli te testy się powiodą, system pozostaje zatwierdzony. W zakresie konserwacji, po każdej czynności konserwacyjnej (takiej jak wymiana membrany lub uszczelki) przeprowadza się krótką rekwalifikację, aby wykazać, że jakość wody nie została naruszona. Konserwację powinny przeprowadzać wykwalifikowany pracownicy zgodnie z procedurami, ponieważ nawet drobny błąd w sterylnym systemie (na przykład nieprawidłowo zainstalowana uszczelka) może prowadzić do znaczącego zanieczyszczenia. Krytyczne części zamienne powinny być przechowywane, aby system nie pozostawał offline przez dłuższy czas w przypadku awarii. Wreszcie, każdy problem powinien być traktowany jako odchylenie i poddany analizie głównych przyczyn oraz procesowi działań korygujących/prewencyjnych (CAPA). To podejście jest niezbędne do zapobiegania powtórzeniom i ciągłego doskonalenia systemu. 

Podsumowując, praktycznie niemożliwe jest zredukowanie problemów w systemach WFI do zera; jednak dzięki proaktywnemu utrzymaniu, rygorystycznemu monitorowaniu i odpowiednim praktykom inżynieryjnym, ryzyko można zarządzać na akceptowalnym poziomie. Systemy WFI powinny być traktowane jak żywe organizmy, które wymagają regularnej uwagi i konserwacji. W przypadku nieoczekiwanych problemów, szybka diagnostyka i odpowiednia interwencja zapewniają, że jakość produktu nie jest kompromitowana, a procesy przebiegają płynnie. 

Międzynarodowe standardy i regulacje 

Produkcja i jakość wody do iniekcji są ściśle związane z międzynarodowymi farmakopeami i organami regulacyjnymi. Główne odniesienia obejmują Amerykańską Farmakopeę (USP), Europejską Farmakopeę (EP), Japońską Farmakopeę (JP), a także wytyczne od organów takich jak FDA, EMA oraz zalecenia od organizacji takich jak WHO. Ogólnym celem tych standardów jest zapewnienie, że niezależnie od metody produkcji, WFI zawsze spełnia minimalny próg bezpieczeństwa globalnie. 

Harmonizacja między farmakopeami 

Główne farmakopee—USP, EP i JP—w dużej mierze zharmonizowały swoje standardy WFI. Wszystkie trzy określają identyczne kryteria czystości chemicznej (konduktywność ≤1.3 µS/cm @25°C, TOC ≤0.5 mg/L) oraz kryteria mikrobiologiczne (≤10 CFU/100 mL, endotoksyny <0.25 EU/mL) dla WFI. Na przykład, sekcja <1231> USP oraz odpowiednia monografia wskazują, że WFI podlega surowszym limitom mikrobiologicznym niż woda oczyszczona i określają limit endotoksyn. EP, w swojej monografii „Aqua ad iniectabilia”, podobnie wymaga, aby WFI przeszło test endotoksyn. W przeszłości główną różnicą były metody produkcji: podczas gdy USP od dawna akceptuje metody „równoważne destylacji” do produkcji WFI, EP tradycyjnie wymagało tylko destylacji. Jednak od 2017 roku monografia EP została zrewidowana, aby stwierdzić, że alternatywne metody produkujące wodę o równoważnej czystości do destylacji za pomocą technologii membranowych mogą być również stosowane do WFI. Zmiana ta oznaczała ważny krok w kierunku globalnej harmonizacji, a inne farmakopee, takie jak Japońska Farmakopea, podążyły tym samym śladem. Jednak niektóre regionalne standardy—takie jak Chińska Farmakopea (od 2017 roku)—mogą nadal zezwalać tylko na destylację. W związku z tym międzynarodowe firmy muszą również brać pod uwagę specyficzne wymagania rynków, na które zamierzają sprzedawać swoje produkty. 

USP (Amerykańska Farmakopea) 

USP definiuje WFI jako podklasę wody oczyszczonej i określa, że nie musi być sterylna, ale musi wykazywać bardzo niski poziom zanieczyszczeń mikrobiologicznych. USP szczegółowo opisuje limity testów konduktywności online oraz procedury testowania TOC w laboratoriach dla WFI. Ponadto dokument przewodnik USP <1231> dotyczący wody do celów farmaceutycznych określa dobre praktyki projektowania, eksploatacji i walidacji systemów WFI. USP uznaje również alternatywne metody produkcji (równoważne lub lepsze niż destylacja, takie jak RO+UF w trybie podwójnym) pod pewnymi warunkami. W Stanach Zjednoczonych inspekcje są zwykle przeprowadzane przez FDA, która odnosi się również do wody farmaceutycznej w sekcjach takich jak 21 CFR 211.67, 211.84 i 211.94 (na przykład, dotyczących odpowiedniego użycia wody w czyszczeniu sprzętu). FDA opublikowała również dokumenty doradcze, takie jak "Przewodnik po inspekcjach systemów wody o wysokiej czystości", które dzielą się ich spojrzeniem na systemy WFI. Podsumowując, przestrzeganie standardów USP i oczekiwań FDA jest niezbędne dla rynku amerykańskiego. 

EP (Europejska Farmakopea) i EMA 

EP, WFI'yi benzer şekilde tanımlar; daha önce "Yüksek Saf Su (HPW)" olarak bilinen ara bir kategoriyi de tanımlamıştır. HPW, kimyasal olarak WFI kalitesinde olan ancak endotoksin seviyeleri açısından biraz daha toleranslı olan damıtma dışı yöntemlerle üretilen suyu ifade etmiştir. 2017 revizyonu, membran yöntemlerini WFI monografisine dahil ederek, bir HPW tanımı ihtiyacını azaltmış ve USP ile EP'nin kalite parametrelerini tek bir WFI standardı altında birleştirmiştir. EP revizyonunu takiben, Avrupa İlaç Ajansı (EMA), yeni durumu açıklayan bir S&S belgesi yayınlamıştır. EMA, membran sistemlerinde mikrobiyal çoğalma riskine vurgu yapmış ve şirketlerin bu riskleri etkili önlemlerle yönetmelerini beklemektedir. Avrupa Birliği GMP yönergeleri (EudraLex Cilt 4, Ek 1 ve 2), steril ürünlerde kullanılan suyun WFI olmasını gerektirmekte ve ayrıca ekipman temizleme doğrulamasında WFI kullanılmasının gerekliliğini de belirtmektedir. Avrupa'da, ulusal düzenleyici otoriteler (örneğin, Almanya'daki BfArM veya Fransa'daki ANSM) EP ve EMA yönergelerine uygun olarak denetimler gerçekleştirmektedir. WFI üretim tesisleri kurmayı planlayan şirketler, uygun bir sistemi seçmek için hem yerel su kalitesini (örneğin, belediye suyu özelliklerini) hem de EP gerekliliklerini değerlendirmelidir. 

JP (Japon Farmakopesi) 

JP, WFI üzerinde USP/EP standartları ile tamamen uyumludur. Aslında, 2017'deki EP değişikliklerini takiben, Japonya Sağlık Bakanlığı, WFI üretimi için membran yöntemlerine izin vermiştir. JP, ayrıca diyabetik enjeksiyonlarda çözücü olarak kullanılan su gibi belirli uygulama örnekleri sunmaktadır. Mikrobiyolojik limitler ve endotoksin limitleri, USP ile aynıdır. Japon denetim sistemi, üreticilerin her kullanım öncesinde su kalitesini sürekli olarak izlemelerini ve belgelemelerini gerektirmektedir. Ayrıca, Japonya, elektronik kayıt tutmanın erken benimseyeni olarak, denetimlerde WFI sistemlerinin otomasyon verilerini yakından incelemektedir. 

DSÖ ve Diğer Standartlar 

Dünya Sağlık Örgütü, Uluslararası Farmakopesinde WFI için benzer tanımlar vermektedir. DSÖ ayrıca gelişmekte olan ülkeler için kılavuz belgeleri yayınlamaktadır. Örneğin, DSÖ Teknik Rapor Serisi 970, Ek 2, "İlaç Su" için yönergeleri içermektedir. Bu belge, WFI'nin tercihen damıtma ile üretilmesi gerektiğini ancak uygun bir şekilde doğrulanmışsa alternatif yöntemlerin kabul edilebilir olabileceğini belirtmektedir. DSÖ, kaynak kısıtlı ortamlarda bile, parenteral üretim için WFI standardının pazarlık edilemez olduğunu vurgulamaktadır. Ayrıca, FDA, EMA ve PIC/S (İlaç Denetimi İşbirliği Planı) üyeleri, su sistemlerini denetleme konusunda ortak bir yaklaşım paylaşmaktadır. PIC/S yönergeleri, uluslararası düzeyde yaygın olarak tanınmakta olup, WFI sistemlerinin doğrulanması ve işletilmesi için bir referans görevi görmektedir. 

Düzenleyici Uyum ve Gereklilikler 

WFI üreten ve kullanan tesisler, ilgili pazarın GMP gerekliliklerine uymalıdır. Pratikte, bu aşağıdakileri gerektirmektedir: 

Belgelendirme: WFI sistemi ile ilgili tüm kalite kayıtları (tasarım onayı, IQ/OQ/PQ protokolleri, günlük izleme kayıtları, sapma raporları, trend analizleri) korunmalıdır. 

Süreklilik: Uygulama sırasında değil, günlük işlemler boyunca sürekli izleme ve düzenli test programları gerektiren uyum sağlanmalıdır. 

Yetkilendirme/Doğrulama: IQ/OQ/PQ süreçlerine ek olarak, WFI sistemindeki herhangi bir değişiklik (ekipman değişiklikleri, prosedürel modifikasyonlar vb.) risk analizi ve değişiklik kontrolü yoluyla yeniden yetkilendirme sürecine tabi olmalıdır. 

Szkolenie personelu i świadomość: Operatorzy i pracownicy utrzymania ruchu pracujący z WFI muszą być w pełni świadomi zarówno krytyczności wody, jak i działania systemu. W szkoleniu GMP szczególnie podkreśla się rolę systemów WFI, ponieważ nawet drobny błąd (na przykład przypadkowe pozostawienie otwartej różnicy ciśnienia lub nieprawidłowe pobieranie próbek) może narazić jakość wody. 

Bycie na bieżąco: Monografie farmakopealne mogą być okresowo aktualizowane. Na przykład USP może zaktualizować metodyki testów TOC i przewodnictwa, lub EP może wprowadzić nowe limity. Firmy muszą śledzić te zmiany i odpowiednio aktualizować swoje wewnętrzne procedury. Podobnie, w miarę postępu technologii (na przykład w przypadku systemów online monitorowania mikrobiologicznego), firmy powinny przyjmować te innowacje, gdy tylko to możliwe. 

Przygotowanie do inspekcji: Gdy FDA lub lokalne władze kontrolują zakład, system WFI zazwyczaj podlega szczegółowej analizie. Inspektorzy szczegółowo przeglądają raporty walidacyjne, dane z trendów dziennych, historię alarmów i zapisy konserwacji. Dlatego konieczne jest, aby zawsze utrzymywać dobrze zorganizowany system i dokumentację gotową do inspekcji. 

Podsumowując, międzynarodowe normy zapewniają wspólny margines bezpieczeństwa dla WFI: niezależnie od metody produkcji, WFI musi spełniać określone kryteria chemiczne i mikrobiologiczne oraz być produkowane zgodnie z zasadami GMP. Normy te określają minimalne wymagania mające na celu ochronę bezpieczeństwa pacjentów na całym świecie, a odpowiedzialnością profesjonalistów z branży jest wdrażanie i utrzymywanie tych wymagań w swoich operacjach.